摘 要：目的 探讨慢性肾脏病Ⅴ期（CKD-Ⅴ期）糖尿病肾病（DN）患者血管钙化与血清补体1q/肿瘤坏死因子相关蛋白3(CTRP3)、维生素K2(VK2)水平的关系。方法 选择CKD-Ⅴ期DN患者103例，根据是否存在血管钙化分为有钙化组33例、无钙化组70例，采集清晨空腹肘静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清CTRP3、VK2。比较两组血清CTRP3、VK2水平，分析CKD-Ⅴ期DN患者有血管钙化者血清CTRP3、VK2水平与血管钙化积分的关系。比较两组一般临床资料（包括性别、年龄、BMI、糖尿病病程、吸烟史、血压）、实验室检查资料[包括血脂（TC、TG、HDL-C、LDL-C）、空腹血糖、血钙、血磷、甲状旁腺激素（PTH）、CTRP3、VK2]及估算的肾小球滤过率，将有统计学差异的指标纳入多因素Logistic回归模型，分析CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化的危险因素。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估血清CTRP3、VK2水平对CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化的预测价值。结果 有钙化组血清CTRP3水平明显高于无钙化组，血清VK2水平明显低于无钙化组（t分别为-6.795、-4.916,P均<0.01）。Pearson相关分析显示，CKD-Ⅴ期DN患者有血管钙化者血清CTRP3水平与血管钙化积分呈正相关关系（r=0.634,P<0.01），而血清VK2水平与血管钙化积分呈负相关关系（r=-0.687,P<0.01）。多因素Logistic回归分析显示，PTH、CTRP3为CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化的独立危险因素，而VK2则为其独立保护因素（P均<0.05）。ROC曲线分析显示，血清CTRP3、VK2水平对CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化均有一定预测价值，但血清CTRP3、VK2水平联合预测CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化的曲线下面积明显大于二者单独预测（P均<0.05）。结论 CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化后血清CTRP3水平明显升高，血清VK2水平明显降低。血清CTRP3水平为CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化的独立危险因素，而血清VK2水平则为其独立保护因素。血清CTRP3、VK2水平对CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化均有一定预测价值，但二者联合时预测价值更高。
关键词:糖尿病肾病;慢性肾脏病V期;血管钙化;补体1q/肿瘤坏死因子相关蛋白3;维生素K2;
Relationships between serum CTRP3 and VK2 levels and vascular calcification in patients with CKD-V DN
HUANG Guowei XIAO Liyan YUAN Zhongfei
Department of Nephrology,Chongqing Kaizhou District People's Hospital
Abstract：
Objective To investigate the relationships between serum levels of complement 1 q/tumor necrosis factor related protein 3(CTRP3) and vitamin K2(VK2) and vascular calcification in chronic kidney disease(CKD) patients with stage V diabetic nephropathy(DN).Methods Totally 103 patients with CKD-V DN were selected and divided into the calcified group of 33 cases and the non-calcified group of 70 cases according to the presence of vascular calcification.Fasting elbow venous blood was collected in the morning,and serum CTRP3 and VK2 were detected by enzyme-linked immunosorbent assay.The levels of serum CTRP3 and VK2 were compared between the two groups,and the relationships between the levels of serum CTRP3 and VK2 and vascular calcification score in patients with CKD-V DN with vascular calcification was analyzed.The general clinical data [gender,age,BMI,duration of diabetes,smoking history(> 1 piece/day,continuous for 6 months),blood pressure(systolic and diastolic blood pressure),laboratory data [blood lipids(TC,TG,HDL-C,and LDL-C),fasting blood glucose,blood calcium,phosphorus,parathyroid hormone(PTH),CTRP3,VK2]and estimated glomerular filtration rate of the two groups were collected and compared.The statistically different indexes were included in the multivariate Logistic regression model to analyze the risk factors for vascular calcification in patients with CKD-V DN.The receiver operating characteristic(ROC) curve was used to evaluate the predictive value of serum CTRP3 and VK2 levels for vascular calcification in patients with CKD-V DN.Results The level of serum CTRP3 in the calcified group was significantly higher than that in non-calcified group,and the level of serum VK2 was significantly lower than that in non-calcified group(t=-6.795 and-4.916,respectively,both P<0.01).Pearson correlation analysis showed that serum CTRP3 level was positively correlated with vascular calcification score in patients with CKD-V DN(r=0.634,P<0.01),while serum VK2 level was negatively correlated with vascular calcification score(r=-0.687,P<0.01).Multivariate Logistic regression analysis showed that PTH and CTRP3 were independent risk factors for vascular calcification in patients with CKD-V DN,while VK2 was independent protective factor(all P<0.05).ROC curve analysis showed that the levels of serum CTRP3 and VK2 had certain predictive value for vascular calcification in patients with CKD-V DN,but the AUC of serum CTRP3 and VK2 in predicting vascular calcification in patients with CKD-V DN was significantly greater than that of either alone(both P<0.05).Conclusions After vascular calcification in patients with CKD-V DN,the level of serum CTRP3 increases significantly and the level of serum VK2 decreases significantly.Serum CTRP3 level is an independent risk factor for vascular calcification in patients with CKD-V DN,while serum VK2 level is an independent protective factor.The levels of serum CTRP3 and VK2 have certain predictive value for vascular calcification in patients with CKD-V DN,but the predictive value of them combined is higher.
Keyword：
diabetic nephropathy; chronic kidney disease stage V; vascular calcification; complement 1q/tumor necrosis factor related protein 3; vitamin K2;
糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见的微血管并发症，以肾小球滤过率进行性下降和（或）持续性白蛋白尿为主要特征，是导致终末期肾病的主要原因[1]。有研究报道，慢性肾脏病Ⅴ期（CKD-Ⅴ期）维持性血液透析患者心血管事件的发生率较健康人群显著升高，其心血管事件除与高血压、高血脂、家族史等经典危险因素有关外，还与血管钙化密切相关[2]。目前，血管钙化的发生机制尚未完全阐明，临床亦缺乏有效的预防和干预措施。王云丹[3]研究认为，血管平滑肌细胞（VSMC）向成骨细胞分化可能与血管钙化的发生密切相关。补体1q/肿瘤坏死因子相关蛋白3(CTRP3）是一种新发现的脂肪因子，可通过上调成骨标记物表达，促进VSMC向成骨细胞分化[4]。维生素K2(VK2）是一种脂溶性维生素，可通过维生素K依赖蛋白限制钙磷晶体生长，抑制VSMC凋亡，从而抑制其向成骨细胞分化[5]。但二者是否与CKD-Ⅴ期DN患者血管钙化有关尚不完全清楚。本研究探讨了CKD-Ⅴ期DN患者血管钙化与血清CTRP3、VK2水平的关系，旨在为临床早期预防和干预CKD-Ⅴ期DN患者心血管事件的发生提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选择2018年1月—2020年12月重庆市开州区人民医院收治的CKD-Ⅴ期DN患者103例。DN诊断依据《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》[6],CKD-Ⅴ期诊断依据估算的肾小球滤过率（e GFR)<15 m L/（min·1.73 m2）。纳入标准：(1)符合CKD-Ⅴ期DN诊断标准；(2)年龄18～80岁；(3)病历资料完整。排除标准：(1)近6个月内接受激素或免疫抑制剂治疗者；(2)近6个月内有骨折史者；(3)近3个月内有急性感染史或急性心脑血管疾病者；(4)合并急性肾损伤、原发性或继发性肾小球疾病者；(5)合并甲状腺或甲状旁腺疾病者；(6)合并自身免疫性疾病者；(7)合并血液系统疾病者；(8)合并恶性肿瘤者；(9)既往有血运重建史者。其中，男76例、女27例，年龄42～78(65.05±6.10）岁，BMI 19～28(24.07±2.35)kg/m2，糖尿病病程5～17(10.16±2.33）岁。根据CT血管成像检查是否存在血管钙化分为有钙化组33例和无钙化组70例。本研究经重庆市开州区人民医院伦理委员会批准[批准文号：202102(ZP）]，所有研究对象或其家属知情同意并签署书面知情同意书。
1.2 血清CTRP3、VK2检测
所有研究对象入院次日采集清晨空腹肘静脉血6 m L，置于真空采血管中，3 000 r/min离心20 min、离心半径8 cm，留取上层血清，置于-80℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附法检测血清CTRP3、VK2。试剂盒购自上海钦诚生物科技有限公司，所有操作严格按照试剂盒说明进行。
1.3 血管钙化积分评估
所有研究对象入院12 h内采用柯达DR7500数字X线摄影系统拍摄骨盆正位片和双手正位片，参照ADRAGAO等[7]标准评估血管钙化积分。骨盆正位片通过水平线和垂直线将骨盆分为四部分，水平线位于股骨头切面，垂直线位于脊柱位置。双手正位片先以双手各作为一部分，再以掌骨上方水平线分隔为四部分。上述八部分每个部位根据有无钙化分别计1或0分，总分0～8分。积分越高，血管钙化越严重。X线片由两位经验丰富的放射科医师采用双盲法独立阅片，结果不一致时协商解决。
1.4 资料收集分析
收集所有研究对象入院24 h内一般临床资料、实验室检查资料及e GFR。一般临床资料包括性别、年龄、BMI、糖尿病病程、吸烟史（≥1支/天，连续≥6个月）、血压（收缩压、舒张压），实验室检查资料包括血脂（TC、TG、HDL-C、LDL-C）、空腹血糖（FPG）、血钙、血磷、甲状旁腺激素（PTH）、CTRP3、VK2水平。根据Cockcroft-Gault公式计算e GFR,e GFR=(140-年龄）×体质量/（Scr×72），女性按计算结果×0.85，其中年龄以岁为单位、体质量以kg为单位、Scr以mg/d L为单位。比较两组一般临床资料、实验室检查资料及e GFR，将有统计学差异的指标纳入多因素Logistic回归模型，分析CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化的危险因素。
1.5 统计学方法
采用spss26.0统计软件。符合正态分布的计量资料以-x±s表示，结果比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料以M(P25,P75）表示，结果比较采用U检验。计数资料比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson相关分析法。危险因素分析采用多因素Logistic回归模型。预测效能分析采用受试者工作特征（ROC）曲线。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组血清CTRP3、VK2水平比较
有钙化组血清CTRP3、VK2水平分别为（79.77±9.23）、（3.12±0.58）μg/L，无钙化组分别为（69.08±6.46）、（3.89±0.81）μg/L。有钙化组血清CTRP3水平明显高于无钙化组，血清VK2水平明显低于无钙化组（t分别为-6.795、-4.916,P均<0.01）。
2.2 CKD-Ⅴ期DN患者有血管钙化者血清CTRP3、VK2水平与血管钙化积分的关系
CKD-Ⅴ期DN患者有血管钙化者血管钙化积分为（3.15±1.20）分。Pearson相关分析显示，CKD-Ⅴ期DN患者有血管钙化者血清CTRP3水平与血管钙化积分呈正相关关系（r=0.634,P<0.01），而血清VK2水平与血管钙化积分呈负相关关系（r=-0.687,P<0.01）。
2.3 CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化的危险因素分析
有钙化组男24例、女9例，有吸烟史11例；无钙化组男52例、女18例，有吸烟史15例。两组性别构成、有吸烟史比例比较差异均无统计学意义（χ2分别为0.028、1.684,P均>0.05）。两组其他临床资料比较见表1～3。
以CKD-Ⅴ期DN患者是否存在血管钙化（是=1，否=0）为因变量，以糖尿病病程、HDL-C、FPG、血钙、血磷、PTH、CTRP3、VK2为自变量，纳入多因素Logistic回归模型。结果显示，PTH、CTRP3为CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化的独立危险因素，而VK2则为其独立保护因素（P均<0.05）。见表4。
2.4 血清CTRP3、VK2水平对CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化的预测价值
ROC曲线分析显示，血清CTRP3水平预测CKD-Ⅴ期DN患者血管钙化的曲线下面积（AUC）为0.826(95%CI:0.739～0.894），最佳截断值为70.97μg/L，此时其预测CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化的灵敏度为87.88%、特异度为65.71%、准确度为72.81%；血清VK2水平预测CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化的AUC为0.786(95%CI:0.694～0.860），最佳截断值为3.59μg/L，此时其预测CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化的灵敏度为78.79%、特异度为70.00%、准确度为73.01%；血清CTRP3、VK2水平联合预测CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化的AUC为0.903(95%CI:0.828～0.952），其预测CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化的灵敏度为84.85%、特异度为78.57%、准确度为80.58%。血清CTRP3、VK2水平联合预测CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化的AUC明显大于血清CTRP3、VK2水平单独预测（Z分别为2.377、3.117,P均<0.05）。见图1。
3 讨论
血管钙化是CKD-Ⅴ期DN最常见的病理表现，超过50%CKD-Ⅴ期DN患者可发生血管钙化。血管钙化可增加血管壁僵硬度并降低其顺应性，易引起血管破裂、血栓形成等，从而使CKD-Ⅴ期DN患者心血管事件的发生率明显升高[2]。目前，血管钙化的发生机制尚不完全清楚。长期以来，血管钙化被认为是一个不可避免的病理过程。但近年研究证实，血管钙化是一个与骨矿化相似的、由细胞介导的主动调节过程，在一定条件刺激下，骨髓源性细胞、血管周围细胞、VSMC向软骨或成骨样细胞分化是血管钙化的中心环节[3]。VSMC既是血管壁的主要细胞成分，也是成骨细胞的重要来源。VSMC凋亡可释放具有较高碱性磷酸酶活性的囊泡，形成碱性钙磷沉积微环境，增加羟基磷灰石沉积，启动血管钙化；同时，氧化应激、炎症、高糖、高钙、高磷等刺激可改变VSMC表型，使其收缩表型转变为合成表型，增强钙化相关蛋白的合成能力，从而促进血管钙化[8]。
CTRP3是脂联素类似物CTRP脂肪因子家族中的一员，主要表达于脂肪组织，其表达水平易受饮食、药物、运动等因素影响，能够以内分泌形式通过机体循环在多种器官或组织中发挥生物学作用。HU等[9]研究表明，CTRP3能够减弱高糖诱导的肾小球系膜细胞功能障碍，过表达CTRP3则可抑制肾小球系膜细胞增殖和细胞外基质、活性氧产生，进而抑制DN进展。CTRP3还具有抗炎和促进新生血管生成等作用，在心血管疾病中发挥保护作用[10]。但在成熟软骨细胞中CTRP3表达显著降低，而在分化软骨组织中表达显著升高，外源性给予CTRP3能够呈剂量依赖性地促进软骨祖细胞和软骨细胞增殖[11]，提示CTRP3可能参与软骨细胞分化。而软骨细胞分化与血管钙化密切相关，由此推测CTRP3可能参与血管钙化的发生。SCHAFFLER等[12]研究表明，过表达CTRP3可通过自分泌和旁分泌激活p38丝裂原活化蛋白激酶、细胞外调节激酶1/2信号通路而促进VSMC增殖，从而参与血管钙化。本研究结果显示，有钙化组血清CTRP3水平明显高于无钙化组，提示CTRP3可参与血管钙化，与SCHAFFLER等[12]研究报道一致。进一步研究发现，CKD-Ⅴ期DN患者有血管钙化者血清CTRP3水平与血管钙化积分呈正相关关系，并且血清CTRP3水平是CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化的独立危险因素，结果提示CTRP3能够参与CKD-Ⅴ期DN患者血管钙化的发生，但与CTRP3在DN和心血管疾病中的保护作用相悖。FREISE等[13]研究发现，在慢性肾衰诱导的腹主动脉钙化血管中CTRP3表达显著升高，而体外高磷培养下过表达CTRP3可上调VSMC核心结合因子α1、骨桥蛋白、骨形态发生蛋白2等成骨表型标记物表达，促进VSMC成骨样分化，从而参与血管钙化，但单独CTRP3在体和离体条件下均不会引起血管钙化。DN患者由于肾小管功能减退，引起钙磷潴留，而CKD-Ⅴ期DN患者已达到肾脏病晚期，钙磷排泄进一步降低，高钙磷通过Wnt活性引起血管钙化[13]。本研究结果亦证实，有钙化组血磷水平明显高于无钙化组，结合ZHOU等[14]研究报道，我们推测CTRP3自身无法引起血管钙化，而是促进血管钙化的重要因素。刘海玲等[15]研究亦报道，血清CTRP3水平与因胸痛入院检查患者冠状动脉钙化无关，进一步提示CTRP3导致血管钙化可能与DN患者高钙磷环境有关，但其具体机制有待于进一步研究。本研究多因素Logistic回归分析显示，血钙和血磷并不是CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化的独立危险因素，这可能与DN患者均已进展至CKD-Ⅴ期，肾功能已降至最低，钙磷排泄差异并不显著有关。
维生素K是一种脂溶性维生素，天然存在形式有VK1、VK2两种。有研究报道，VK2可通过增加胰岛素样生长因子1、碱性磷酸酶活性，分化成骨细胞和磷酸化骨钙素，从而促进骨形成。近年研究发现，基质Gla蛋白（MGP）、生长停滞特异性基因产物6(Gas6）、循环抗凝物蛋白、凝血级联反应的凝血因子等维生素K依赖性蛋白的γ羧化均需要VK2参与[16]。MGP主要表达于软骨细胞和VSMC，能够与胎球蛋白A组成复合物结合钙磷，在局部结合转化生长因子β和骨形态发生蛋白2，阻止钙化相关的信号传导，其功能发挥依赖γ羧化修饰，而该过程依赖维生素K参与[17]。Gas6可通过γ羧化提升Bcl-2活性，抑制VSMC凋亡，进而抑制其向成骨细胞转分化[18]。作为γ羧化的主要参与者，当VK2缺乏时，Gas6不能刺激Bcl-2活性，不能发挥抑制血管钙化的作用。有研究证实，高剂量维生素K补充可减轻华法林治疗后引起的血管钙化[19]。本研究结果显示，有钙化组血清VK2水平明显低于无钙化组，提示VK2能够参与血管钙化的发生，其原因可能与CKD-Ⅴ期DN患者乳制品摄入量较少有关。乳制品为VK2的主要来源，有钙化组病情更严重，食欲和胃肠功能吸收较差，其体内VK2水平明显降低。早在CKD-Ⅲ期DN患者每日营养物质摄入就已降低，而治疗情况、并发症、尿毒症毒性物质均会影响维生素K吸收、利用和排泄，故全球改善肾脏疾病预后组织建议DN患者健康饮食应以富含豆类、水果、蔬菜、植物蛋白、全谷类食物为主[20]。进一步研究发现，CKD-Ⅴ期DN患者有血管钙化者血清VK2水平与血管钙化积分呈负相关关系，血清VK2水平为血管钙化发生的独立保护因素，提示血清VK2水平升高能够抑制KD-Ⅴ期DN患者血管钙化的发生。
本研究ROC曲线分析显示，当血清CTRP3、VK2水平分别为70.97、3.59μg/L时，其预测CKD-Ⅴ期DN患者血管钙化发生的AUC分别为0.826、0.786，二者联合预测CKD-Ⅴ期DN患者血管钙化发生的AUC为0.903，提示CTRP3、VK2均可作为CKD-Ⅴ期DN患者血管钙化发生的预测指标，而二者联合时预测价值更高。
综上所述，CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化后血清CTRP3水平明显升高，血清VK2水平明显降低。血清CTRP3水平为CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化的独立危险因素，而血清VK2水平则为其独立保护因素。血清CTRP3、VK2水平对CKD-Ⅴ期DN患者发生血管钙化均有一定预测价值，二者联合时预测价值更高。
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