摘 要：目的 观察健脾滋肾方对脾肾阳虚型系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)疾病活动的影响。方法 选取SLE患者60例,按照随机数字表法分为对照组和治疗组,每组30例。对照组予醋酸泼尼松片、硫酸羟氯喹片口服。治疗组在对照组基础上加用健脾滋肾方。两组疗程均为12周。比较两组治疗前后中医症状评分、SLE疾病活动度指数(systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet-lymphocyte ratio,PLR)、补体C3及血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平;评估两组治疗过程中的安全性。结果 治疗组临床疗效显著优于对照组(P<0.05)。与治疗前比较,治疗后两组患者皮肤红斑、关节疼痛、畏寒肢冷、神疲乏力评分,SLEDAI,NLR、PLR水平,血清Hcy水平均显著降低(P<0.05),血清补体C3水平显著升高(P<0.05);治疗组治疗后皮肤红斑、畏寒肢冷、神疲乏力评分,SLEDAI,PLR降低程度均显著大于对照组(P<0.05)。两组治疗过程中不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论 健脾滋肾方联合基础治疗能够有效改善SLE患者的临床症状,降低疾病活动度,控制病情发展,且具有安全性。
关键词：系统性红斑狼疮 健脾滋肾 脾肾阳虚
Effect of Spleen-strengthening and Kidney-nourishing Prescription on the Disease Activity of Systemic Lupus Erythematosus with Spleen-Kidney Yang Deficiency
WANG Ze HUANG Chuan-bing CHEN Jun-jie ZHOU Na TAO Yan-hong
Anhui University of Chinese Medicine; The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine;
Abstract：Objective To investigate effect of spleen-strengthening and kidney-nourishing prescription on the disease activity of systemic lupus erythematosus(SLE)with spleen-kidney Yang deficiency.Methods A total of 60 patients with SLE were divided into treatment group and control group using a random number table,with 30 patients in each group.The patients in the control group were given oral administration of prednisone acetate tablets and hydroxychloroquine sulfate tablets,and those in the treatment group were given spleenstrengthening and kidney-nourishing prescription in addition to the treatment in the control group.The course of treatment was 12 weeks for both groups.The two groups were compared in terms of traditional Chinese medicine symptom score,Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index(SLEDAI),neutrophil-to-lymphocyte ratio(NLR),platelet-to-lymphocyte ratio(PLR),complement C3,and serum homocysteine(Hcy)level before and after treatment,and safety was evaluated during treatment.Results The treatment group had a significantly better clinical outcome than the control group(P<0.05).After treatment,both groups had significant reductions in the scores of skin erythema,joint pain,chilly sensation and cold limbs,and fatigue and weakness,SLEDAI,NLR,PLR,and the serum level of Hcy(P<0.05),as well as a significant increase in the level of complement C3 in blood(P<0.05),and compared with the control group,the treatment group had significantly greater reductions in the scores of skin erythema,chilly sensation and cold limbs,and fatigue and weakness,SLEDAI,and PLR(P<0.05).There was no significant difference in the incidence rate of adverse events between the two groups during treatment(P>0.05).Conclusion For patients with SLE,spleen-strengthening and kidney-nourishing prescription shows good safety and can effectively improve clinical symptoms,reduce disease activity,and control disease progression.
Keyword：Systemic lupus erythematosus; Spleen-strengthening and kidney-nourishing; Spleen-kidney Yang deficiency;
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是由自身抗体和免疫复合物介导的自身免疫性疾病，其活动的重要标志之一是血中补体水平降低[1]。有研究[2-3]报道，干燥综合征等自身免疫疾病可采用中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophillymphocyte ratio,NLR）及血小板/淋巴细胞比值（platelet-lymphocyte ratio,PLR）评价其疾病活动度。此外，也有研究[4]提示，血清同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）水平与SLE患者疾病活动度相关。目前临床上西医主要采用免疫抑制剂和皮质类固醇激素治疗本病，但是患者往往难以耐受其毒性和不良反应。SLE可分为热毒炽盛证、阴虚内热证、瘀热痹阻证、风湿热痹证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证和气血两虚证[5]。本课题组自拟的健脾滋肾方对SLE具有较好的临床疗效，且不良反应较低。本研究旨在探讨健脾滋肾方联合西药对脾肾阳虚型SLE活动度的影响，现报道如下。
1 临床资料
1.1 西医诊断标准
依据1997年美国风湿病学会（American College of Rheumatology,ACR）制定的SLE诊断标准[6]。
1.2 中医诊断标准
依据《中药新药临床研究指导原则》中SLE脾肾阳虚证型诊断标准[5]，即可见面色无华、四肢浮肿、畏寒肢冷、腰膝酸软、神疲乏力、腹胀痛、纳少便溏、尿少、舌淡胖苔白、脉沉细弱。
1.3 纳入标准
(1)符合上述中医、西医诊断标准；(2)年龄为13～65岁；(3)患者本人及其家属知情并签署同意书。
1.4 排除标准
(1)合并其他自身免疫疾病；(2)合并严重心血管、肝肾功能不全者；(3)合并严重感染者；(4)处于妊娠期或哺乳期的妇女。
1.5 一般资料
选取2020年6月至2021年3月在安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科门诊及住院部就诊的SLE患者60例为研究对象，采用随机数字表法将其随机分为治疗组30例和对照组30例。其中治疗组男3例，女27例；年龄26～67岁，平均年龄（40.17±10.96）岁；病程0.5～10年，平均病程（3.19±2.28）年。对照组男4例，女26例；年龄27～74岁，平均年龄（39.53±10.39）岁；病程0.5～11年，平均病程（2.71±2.21）年。两组患者年龄、性别、病程比较，差异均无统计学意义（年龄：t=0.230,P=0.819；性别：χ2=0.000,P=1.000；病程：Z=-1.015,P=0.310），具有可比性。本研究已通过安徽中医药大学第一附属医院医学伦理委员会审核，批准文号为2015AH-20。
1.6 失访及退出
无失访及退出病例。
2 方法
2.1 治疗方法
2.1.1 对照组
予以醋酸泼尼松片（天津天药药业股份有限公司，国药准字：H12020689，每粒5 mg）及硫酸羟氯喹片（上海上药中西制药有限公司，国药准字：H19990263，每片0.1g）口服。晨起饭后口服醋酸泼尼松，每日20～50 mg；硫酸羟氯喹，每日3次，每次0.1g。
2.1.2 治疗组
在对照组用药基础上加用健脾滋肾方（黄芪15g，茯苓、白术、山药、熟地黄、菟丝子、金樱子、覆盆子、女贞子各10g）。每日1剂，水煎服，早晚两次分服。两组疗程均为12周。
2.2 观察指标
2.2.1 中医症状评分标准及疗效判定标准
(1)中医症状评分标准。依据《中药新药临床研究指导原则》[6]对中医症状（皮肤红斑、关节疼痛、畏寒肢冷和神疲乏力）进行评分，按其程度分为0～3分，见表1。(2)疗效判定标准。治愈：实验室指标（血常规、补体C3及Hcy）恢复正常，中医症状评分减少率≥95%；显效：实验室指标趋于正常，中医症状评分减少率≥70%且<95%；有效：实验室指标有所下降，中医症状评分减少率≥30%且<70%；无效：实验室指标及临床症状无变化甚至加重者，中医症状评分减少率不足30%。中医症状评分减少率=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%。
表1 中医症状评分标准
2.2.2 SLE疾病活动度指数（systemic lupuserythematosus disease activity index,SLEDAI）
按照文献[7]的方法对中枢神经系统损害、血管损害、肾脏损害及皮肤损害等9个方面进行评分，0～4分、5～9分、10～14分、≥15分分别对应基本无活动、轻度活动、中度活动和重度活动。
2.2.3 实验室指标
分别采集两组患者治疗前后空腹血液，使用Sysmex K-4500型号全自动血液分析仪检测相应指标，并经过计算得出NLR、PLR；采用全自动生化分析仪（日本HITACHI公司生产，7600-020型）检测血清补体C3水平；通过ELISA试剂盒检测血清Hcy水平。
2.2.4 安全性
监测患者不良反应，包括胃肠道反应、肝酶升高以及感染等。
2.3 统计学方法
使用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。连续型变量以“均数±标准差（±s）”表示。数据呈正态分布或近似正态分布，同组均数比较采用配对t检验，两组均数比较采用两个独立样本t检验；数据呈偏态分布时，同组中位数比较采用Wilcoxon秩和检验；两组疗效分布比较采用Mann-Whitney U检验。P<0.05提示差异有统计学意义。
3 结果
3.1 两组临床疗效比较
治疗组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
表2 两组临床疗效比较
3.2 两组患者治疗前后中医症状评分比较
与治疗前比较，两组患者治疗后皮肤红斑、关节疼痛、畏寒肢冷、神疲乏力评分均显著降低（P<0.05）；治疗后治疗组皮肤红斑、畏寒肢冷、神疲乏力评分降低程度显著大于对照组（P<0.05），治疗组关节疼痛评分降低程度大于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
3.3 两组患者治疗前后SLEDAI评分比较
与治疗前比较，治疗后两组患者SLEDAI评分显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组治疗后SLEDAI评分降低程度显著大于对照组（P<0.05）。见表4。
3.4 两组患者治疗前后NLR、PLR比较
与治疗前比较，两组患者治疗后NLR、PLR均显著降低（P<0.05）；治疗组治疗后PLR降低程度显著大于对照组（P<0.05),NLR降低程度大于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。
表3 两组患者治疗前后中医症状评分比较（±s)
表4 两组患者治疗前后SLEDAI评分比较（±s)
3.5 两组患者治疗前后血清Hcy、C3水平比较
与治疗前比较，治疗后两组患者血清Hcy水平显著降低（P<0.05），血清C3水平显著升高（P<0.05）；治疗组治疗后血清Hcy水平降低程度和血清C3水平升高程度均大于对照组，但差异均无统计学意义（P>0.05）。见表6。
表5 两组患者治疗前后NLR、PLR比较（±s)
表6 两组患者治疗前后血清Hcy、C3水平比较（±s)
3.6 两组不良反应比较
治疗组共有6例出现不良反应，其中1例丙氨酸氨基转移酶升高，4例胃肠道反应，1例肺部感染；对照组共有8例出现不良反应，其中3例丙氨酸氨基转移酶升高，1例天冬氨酸氨基转移酶升高，2例胃肠道反应，2例肺部感染。予以停药并对症处理，1周后复查均未见异常。两组不良反应率比较，差异无统计学意义（χ2=0.373,P=0.542）。
4 讨论
SLE作为一种自身免疫性疾病，常累及多个脏器和系统。有研究[8]报道，在SLE活动期，C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）不升高或升高不明显，而在SLE感染时，CRP升高，因此可用于鉴别SLE是处于活动期还是感染期。而补体作为具有酶活性的球蛋白存在于血清中，参与适应性调节免疫[9]。研究[10-11]报道，补体C3与SLEDAI评分呈负相关。C3单独降低是SLE处于活动期的重要标志。此外，SLE患者疾病活动常伴随Hcy水平变化。Hcy含有硫氨基酸，是人体重要的代谢中间产物。Hcy升高后产生大量的过氧化氢以及自由基，从而抑制血管内皮细胞生成和释放一氧化氮，有形成血栓的风险[13]。有研究[4,13]报道，Hcy水平同SLEDAI评分正相关，反映了SLE的疾病活动度。NLR和PLR是近几年兴起的评价炎症的临床指标[14]。有研究[15-16]报道，部分细胞因子的异常会间接导致中性粒细胞和淋巴细胞的激活。另外也有研究[17-18]指出，血小板拥有免疫调节的活性及炎症中间介质的特点。这提示NLR、PLR能够相对稳定且准确地反映机体的炎症状态。国内也有研究[19]报道NLR、PLR与SLE的疾病活动度呈正相关。
依据SLE的临床症状，可将其归于中医“阴阳毒”“蝴蝶斑”及“脏腑痹”等范畴。众多中医学家结合临床经验及经典古籍指出本病以虚为本，瘀热为标，属本虚标实。本病常由先天禀赋不足、后天失养所致，而脾主运化为后天之本，肾主封藏为先天之本，本病与脾肾二脏关系密切，治疗也应从此着手，遂以健脾滋肾为大法，临床上收效甚佳。方中黄芪补中益气，山药补脾肾，益气养阴，白术益气健脾利水，三药共为君药，助脾胃运化水谷精微，输布周身。茯苓、熟地黄补益气血以助君药，共为臣药；菟丝子、覆盆子、女贞子、金樱子补肾益精，共为使药。方中茯苓、白术以其除湿之效防滋阴药滋腻助邪。全方补中有泻，共奏健脾益肾之效。现代药理研究表明，黄芪包含的化学成分在免疫调节中发挥重要作用[20]；熟地黄也有改善肾缺血及抗炎等作用[21-22]；茯苓调节免疫、抗炎，对SLE的治疗起到积极作用[23]；白术则有抗氧化、抗炎、保护肾脏以及调节免疫等作用[24-25]；山药在调节免疫、增殖淋巴细胞以及生成抗体等方面发挥积极作用[26-27]；菟丝子、金樱子、覆盆子及女贞子均有调节免疫、抗氧化等作用。
综上所述，健脾滋肾方联合基础治疗能够有效改善SLE患者的临床症状，降低疾病活动度，控制病情发展，且有较好的安全性。
[1]JULKUNEN H,EKBLOM-KULLBERG S,MIETTIN-EN A.Nonrenal and renal activity of systemic lupus erythematosus:a comparison of two anti-C1q and five antidsDNA assays and complement C3and C4[J].Rheumatol Int,2012,32:2445-2451.
[2]HU Z D,SUN Y,GUO J,et al.Red blood cell distribution width and neutrophil/lymphocyte ratio are positively correlated with disease activity in primary Sjogren's syndrome[J].Clin Biochem,2014,47(18):287-290.
[3]ZHU B,ZHU L H,BA R,et al.Correlations of neutrophil-to-lymphocyte ratio,platelet-to-lymphocyte ratio and red blood cell distribution width with disease activity of rheumatoid athritis[J].Chi J Rheumatol,2016,20(12):832-835.
[4]丁小洁,陈燕,段茜,等.系统性红斑狼疮患者血清Hcy水平及其与临床指标的相关性研究[J].四川大学学报(医学版),2019,50(4):619-621.
[5]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京:中国医药科技出版社,2002:112.
[6]HOCHBERG M C.Updating the American college of rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J].Ar-thritis Rheum,1997,40(9):1725.
[7]BOmbaRDIER C,GLADMAN D D,UROWITZ M B,et al.Derivation of the SLEDAI.A disease activity index for lupus patients.The Committee on prognosis Studies in SLE[J].Arthritis Rheum,1992,35(6):630-640.
[8]安媛,李茹,栗占国.C反应蛋白在鉴别系统性红斑狼疮活动与合并感染中的意义[J].中华风湿病学杂志,2005(5):299-302.
[9]WALPORT M J.Complement.First of two parts.[J].N Engl J Med,2001,344(14):1058-1066.
[10]HO A,BARR S G,MAGDER L S,PETRI M.A decrease in complement is associated with increased renal and hematologic activity in patients with systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum,2001,44:2350-2357.
[11]唐仕超,王赓,张志国,等.补体C3、补体C4和C反应蛋白在系统性红斑狼疮活动和感染中的临床价值[J].第二军医大学学报,2016,37(4):397-400.
[12]张晓懿,朱静,荆炳霞.SLE患者血清AnuA、Hcy、TGF-β1和红细胞CR1测定的临床评价[J].放射免疫学杂志,2013,26(1):9-12.
[13]宋建玲.系统性红斑狼疮血清Hcy水平与病情严重程度的相关性研究[J].中国医药指南,2019,17(23):133-134.
[14]YANG Z,ZHANG Z,LIN F,et al.Comparisons of neutrophil,monocyte,eosinophil,and basophil-lymphocyte ratios among various systemic autoimmune rheumatic diseases[J].Apmis,2017,125(10):863-871.
[15]JAILLON S,GALDIERO M R,PRETE D D,et al.Neutrophils in innate andadaptive immunity[J].Semin Immunopathol,2013,35(4):377-394.
[16]FENT J F,HUANG Y,CHEN Q X.Preoperative platelet lymphocyteratio(PLR)is superior to neutrophil lymphocyte ratio(NLR)as a predictive factor in patients with esophageal squamous cell carcinoma[J].World J Surg Oncol,2014,12(1):1-6.
[17]BOILARD E,NIGROVIC P A,LARABEE K,et al.Platelets amplify inflammation in arthritis via collagendependent microparticle production[J].science,2010,327(5965):580-583.
[18]HUNDELSHAUSEN P V,WEBER C.Platelets as immune cells bridging inflammation and cardiovascular disease[J].Circ Res,2007,100(1):27-40.
[19]刘培,刘苗,叶剑荣,等.中性粒细胞-淋巴细胞比值及血小板-淋巴细胞比值与SLE疾病活动度的相关性分析[J].中国免疫学杂志,2019,35(15):1887-1890,1896.
[20]郭海玲,王翔,徐宇,等.黄芪调控体外培养大鼠成骨细胞Ⅰ型胶原蛋白的表达[J].中国组织工程研究与临床康复,2010,14(7):1257-1261.
[21]汤依群,戴德哉,黄宝.地黄对缺氧大鼠心脑肾线粒体呼吸功能的保护作用[J].中草药,2002,33(10):915-917.
[22]PRIETO J M,RECIO M C,GINER R M,et al.Influence of traditional Chinese anti-inflammatory medicinal plantson leukocyte and platelet functions[J].J Pharm Pharmacol,2003,55:1275-1282.
[23]王慧莲,孟庆良,李松伟,等.茯苓多糖对系统性红斑狼疮患者Th17/Treg平衡的影响[J].中国病理生理杂志,2017,33(8):1514-1519.
[24]郑晓珂,于洋,周静,等.白术各化学拆分组分及其配伍对大鼠肾病综合征的影响[J].中药新药与临床药理,2016,27(4):467-473.
[25]单体中,汪以真.白术的生物学功能及其应用前景[J].中国饲料,2005(18):25-27.
[26]赵国华,王赟,李志孝,等.山药多糖的免疫调节作用[J].营养学报,2002,24(2):187-188.
[27]徐增莱,汪琼,赵猛,等.准山药多糖的免疫调节作用研究.时珍国医国药,2007,18(5):1040-1041.