摘 要：目的：探讨2型糖尿病(T2DM)患者血糖波动与颈动脉内膜中层厚度(CIMT)的关系。方法：选取2019年1-12月常德市第一人民医院收治的425例T2DM患者，CIMT<0.9 mm的262例患者为正常组；CIMT≥0.9 mm的163例患者为增厚组。结果：增厚组的年龄、收缩压、病程、尿微量白蛋白、空腹血糖、平均血糖标准差(SDBG)、餐后血糖波动幅度(PPGE)、最大血糖波动幅度(LAGE)及平均血糖值(MBG)高于正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。Pearson相关性分析显示SDBG、PPGE、LAGE、MBG与CIMT呈正相关(P<0.05)。在平滑曲线拟合中发现随着血糖波动幅度增大，CIMT的发生增厚的风险逐渐增加。结论：血糖波动可能加速T2DM患者动脉粥样硬化的形成。
关键词： 2型糖尿病;血糖波动;颈动脉内膜中层厚度;
近年来糖尿病的患病率呈不断上升趋势，已成为全球重大公共卫生问题。糖尿病血管病变的进展与血糖控制密切相关[1]。颈动脉内膜中层厚度(CIMT)被认为是动脉粥样硬化(AS)的临床前阶段。因此，明确CIMT的相关危险因素，有利于AS的早期预防。虽然动态血糖监测(CGM)可以提供更可靠的血糖信息，但自我血糖监测(SMBG)仍然常用于糖尿病管理和研究，尤其是在发展中国家。然而关于由SMBG估计的血糖指数和CIMT之间的研究甚少。因此，本研究旨在探讨在2型糖尿病(T2DM)患者中使用SMBG估计的血糖波动指数与CIMT的关系，并进—步探讨血糖波动对AS风险的影响。
资料与方法
选取2019年1-12月入住常德市第一人民医院的425例T2DM患者，其中男278例，女147例。将CIMT<0.9 mm的262例患者作为正常组，CIMT≥0.9 mm的163例患者作为增厚组。
纳入标准：(1)符合1999年WHO糖尿病的诊断标准；(2)第1次入住常德市第一人民医院内分泌科；(3)连续3 d监测血糖，测量血糖8次/d;(4)病历资料完整。
排除标准：(1)合并糖尿病的急慢性病并发症者；(2)恶性肿瘤者；(3)严重肝、肾功能障碍者；(4)怀孕者；(5)1型糖尿病者。
方法：收集患者入院时的一般临床资料，包括性别、年龄、病程、体重指数(BMI)、收缩压(SBP)及舒张压(DBP)。生化指标包括尿酸(UA)、肌酐(SCr)、尿微量白蛋白(MAU)、空腹C肽(C0)、餐后1 h C肽(C1)、餐后2 h C肽(C2)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)及糖化血红蛋白(HBA1c)等，并通过SMBG收集入院前3 d晨起8:00血糖值(空腹、中餐及晚餐前、早餐、中餐及晚餐后2 h、23:00及凌晨3:00)，计算血糖指数平均血糖值(MBG)、平均血糖标准差(SDBG)、餐后血糖波动幅度(PPGE)和最大血糖波动幅度(LAGE)。采用使用西门子SEQUOIA512彩色超声诊断仪测定CIMT。
统计学方法：采用spss 20.0统计学分析系统，展开数据处理；计量资料用(±s)表示，采用t检验；计数资料比较采用χ2检验，以Pearson相关性分析法对变量间的相关性进行分析，采用易侕软件平滑曲线拟合分析SDBG、PPGE、LAGE、MBG与CIMT的曲线关系；以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
两组患者一般指标比较：增厚组的年龄、SBP、病程、MAU、CIMT明显高于正常组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者的性别、DBP、BMI、HBA1c、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDC)、总胆固醇(CHO)、UA、SCr、C0、C1、C2比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1 两组患者一般指标比较(±s)
两组血糖波动的比较：患者的FBG、SDBG、PPGE、LAGE、MBG明显高于正常组，差异有统计学意义(P<0.05)，而两组患者中2 h PG的比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
表2 两组患者血糖指标比较(±s,mmol/L)
平滑曲线拟合：在调整混杂因素(性别、年龄、SBP、病程、MAU、FPG)后，观察到发现SDBG与CIMT呈非线性关系，存在一个拐点，在拐点前随着SDBG增加CIMT呈下降趋势，在拐点后随着SDBG增加CIMT呈上升趋势。PPGE、LAGE、MBG与CIMT呈线性关系，随着PPGE、LAGE、MBG升高，CIMT的发生增厚的风险逐渐增加。见表3、图1。
表3 血糖波动与CIMT的Pearson相关性分析(mmol/L)
图1 SDBG、PPGE、LAGE、MBG与CIMT增厚风险的曲线关系
讨论
糖尿病的发病率正在逐年增加，已成为我国乃至全球沉重的疾病负担，糖尿病患者常死于其急慢性病并发症，其中心脑血管疾病(CVD)是T2DM患者最常见大血管并发症，是导致死亡的主要原因。AS是大多数CVD的根本原因。CIMT是评价T2DM患者早期AS的一种强有力的无创性方法，也是检测早期动脉内膜损伤的重要方法。CGM在反映血糖波动的情况上更全面、可靠，但是因其操作复杂、成本较高，导致在糖尿病人群中不易普及。SMBG操作相对简单且经济，因此可行性高。通过每日7～8次SMBG值能够较为准确地估计T2DM患者的日内及日间血糖波动[2]。
本文使用SMBG来评估血糖波动对AS进展的影响。数据显示，CIMT增厚组的SDBG、PPGE、LAGE、MBG均较CIMT正常组明显增大，表明日内血糖波动随着AS的进展而显著增加。Pearson相关性分析显示SDBG、PPGE、LAGE及MBG与CIMT呈正相关，且在平滑曲线拟合中发现随着血糖波动幅度升高，CIMT的发生增厚的风险逐渐增加，这表明血糖波动越大，患者出现糖尿病大血管病变的可能性越大，这与其他学者的研究结果相似[3]。也有研究表明减小血糖高峰值可能减轻2型糖尿病患者心血管并发症[4]。而本研究表明，CIMT与血糖波动密切相关，SDBG和LAGE是血糖波动的主要标志，而与Hb A1c无关。有研究表明炎症细胞因子和氧化应激随着血糖波动幅度的增加而增加，从而使糖尿病血管病变进一步恶化[5]。影响血糖波动和AS之间联系的机制众多。先前的研究表明，高血糖是通过两种主要机制引起血管损伤：过量的蛋白质糖基化终产物和氧化应激的激活[6]。此外，在试验研究中证明短期血糖波动比持续性高血糖更会诱发血管损伤，主要由氧化应激介导。虽然在两组中都观察到活性氧生成增加，但在短期血糖波动中，这些影响更明显。同样，对血糖波动幅度不同的糖尿病大鼠的研究中表明，血糖波动幅度大的大鼠表现出更显著的活性氧的产生和血管内皮损伤，活性氧能引起炎症反应，损伤血管内皮细胞，而炎症反应参与AS的发生及发展的全过程[7]。因此血糖波动可能加速患者AS的形成。
本文存在一定局限性：血糖波动对CIMT增厚和糖尿病并发症发生率的影响需要更大的样本量才能确定，在以后的工作中，需要扩大样本数量，并探索更准确的关系。其次，选取样本为单中心住院患者，存在一定偏倚，需联合多中心数据库建立更大的样本数据库。
总之，血糖波动可能加速T2DM患者AS的形成。血糖波动幅度大的T2DM患者应更加注意CIMT的改变和心血管系统并发症的发生。CIMT是CVD的预测因子，CVD是糖尿病最严重的并发症。因此CVD的早期诊断和治疗有利于减轻其疼痛并改善生活质量。临床上对T2DM患者应该谨慎选择降糖药物，减少血糖波动，避免或延缓患者AS发生及发展，从而达到有效改善患者预后的效果。
[1]李焱,降糖与糖尿病大血管病变关系的争鸣与思考[J]中华糖尿病杂志，2020,12(11):861-864.
[2]中华医学会内分泌学分会,糖尿病患者血糖波动管理专家共识[J]中华内分泌代谢杂志,2017,33(8):663-636.
[3]王继政,刘尚全,江旭等.血糖波动对糖尿病患者大血管病变的影响与机制[J]医学综述2019,25(22):4493-4497.
[4] Chang C R, Astell-Burt T, Russell B M, et al. Personalising activity to target peak hyperglycaemia and improve cardiometabolic health in people with type2 diabetes:protocol for a randomised controlled trial[Z]. BMJ Open,2022, 12(5):057183.
[5]张鹏源，刘娟,李延兵从糖尿病心血管并发症看血糖变异性的远期影响[J]中华糖尿病杂志2018, 10(6):390-393.
[6] Nowotny K, Jung T, Hohn A, et al. Advanced glycation end products and oxidative stress in type 2 diabetes mellitus[Z] Biomolecules ,2015,5(1):194-222.
[7] Ceriello A,Esposito K, Piconi L,et al.Glucose"peak" and glucose" spike'":Impact on endothelial function and oxidative stress[Z]. Diabetes Res Clin Pract,2008,82(2):262.