摘 要：新生儿高胆红素血症是新生儿常见病症，换血是治疗重度高胆红素血症最迅速有效的方法。但换血治疗会导致患儿内环境发生极大变化，存在一定的风险，因此在临床实践中需要准确掌握换血指征，评估风险，谨慎选择换血治疗，在治疗过程中也应当密切监测。本文主要通过对新生儿高胆红素血症的病因、危害、换血治疗的途径与方法、换血所用血液的选择、换血的疗效及不良反应和结局等的现状和研究进展进行综述，为临床医务人员在新生儿高胆红素血症换血治疗时提供指导意见。
关键词：新生儿 高胆红素血症 换血治疗 研究进展
黄疸是新生儿常见的一种临床症状，并且是出生后第一周入院的主要原因，发病率居于新生儿住院病例的首位，近年来我国新生儿黄疸的发病率也呈上升趋势[1]。新生儿黄疸主要包括生理性黄疸和病理性黄疸。通常情况下，临床大约有60%的足月新生儿和80%的早产儿在出生后会出现黄疸[2]。由高胆红素血症引起的新生儿黄疸，可能因胆红素毒性而引起不同类型的并发症如异常精神运动、神经后遗症和死亡[3]。早期对高胆红素血症患儿选用合适的干预治疗，如光疗、换血、药物等，可预防或减轻胆红素对神经系统的损伤，并使不良预后、死亡的发生率下降。其中换血疗法应用于新生儿高胆红素血症的治疗中，可使患儿的血清胆红素水平快速下降，有效去除致敏红细胞、母体抗体等[4]，有效遏制溶血和阻止黄疸的进展，被认为是一种迅捷可靠的治疗方式，但换血治疗存在一定的风险[5]，需严格掌握其适应症。本文就新生儿高胆红素血症换血治疗的临床应用现状及研究进展综述如下。
1 新生儿高胆红素血症
1.1 判断标准：
新生儿出生后的胆红素水平是一个动态变化的过程，因此在诊断高胆红素血症时需考虑其胎龄、日龄和是否存在高危因素。对于胎龄≥35周的新生儿，目前多采用美国BHUTANI等[6]所制作的新生儿小时胆红素列线图或美国儿科学会(AAP)推荐的光疗参考曲线作为诊断或干预标准参考。当胆红素水平超过95百分位时定义为高胆红素血症，应予以干预。根据不同的胆红素水平升高程度，胎龄≥35周的新生儿高胆红素血症可以分为：重度高胆红素血症，即血清总胆红素(TSB)峰值超过342 µmol/L(20 mg/dL)；极重度高胆红素血症，即TSB峰值超过427 µmol/L(25 mg/dL)；危险性高胆红素血症，即TSB峰值超过510 µmol/L(30 mg/dL)[7]。
1.2 常见病因：
新生儿高胆红素血症的病因复杂，表现多样，主要病因有患儿的胆红素生成排泄因素、围生因素、感染因素、母乳因素等[1，8-10]。现围生因素已超过感染因素成为引起新生儿高胆素血症的主要因素。TAVAKOLIZADEH等[9]研究认为新生儿胆红素的水平与母亲年龄、怀孕次数、产程等母体因素密切相关。丁国芳等[8]研究发现母乳喂养、妊娠高血压综合征、出生体重下降和出生后红细胞压积增高对正常新生儿早期血清胆红素水平有显著影响(P<0.001)，而母亲年龄 、分娩方式、 第二产程时间、催产素使用时间、出生体重等两组之间差异无统计学意义。崔花淑等[10]认为感染也为重要致病因素，新生儿由于免疫系统发育尚不完善，容易引起感染导致红细胞膜的破坏出现溶血。同时感染可造成肝脏功能障碍，抑制肝脏中葡萄糖醛酸转移酶的活性，大大降低肝脏结合胆红素的能力导致血中未结合胆红素的增高。
还有一些对需换血治疗的新生儿高胆红素血症患儿的研究表明，常见病因还有新生儿溶血病(HDN)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的缺乏、感染和原因未明等[5，11-13]。王晓娇等[13]回顾性分析1996～2013年北京儿童医院85例新生儿换血患儿中，新生儿母子血型不合溶血病 81例(95.3%)，其中 Rh系统血型不合溶血病(Rh-HDN) 71例(87.7%)，ABO系统血型不合溶血病(ABO-HDN) 9例(11.1%)，Rh合并ABO系统血型不合溶血病1例(1.2%)；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 (G6PD)共 1例，占1.2%；不明原因的高胆红素血症共3例，占3.5%。YU等[12]对重庆地区614例新生儿高胆红素血症换血治疗的婴儿进行了研究分析，发现368例(59.9%)为ABO血型不合，103例(16.8%)为病因不明。BUJANDRIC等[5]分析了塞尔维亚17年398例严重高胆红素血症换血患儿情况，发现母婴ABO和Rh血型不相合是患儿发生高胆红素血症的主要原因。MICHAEL SGRO等[11]研究认为母婴ABO-HDN和G6PD酶缺乏是患儿发生高胆红素血症的主要原因，还有近25%的新生儿高胆红素血症不能明确其病因。能够导致严重HDN的同种免疫性抗体还有Kell血型系统的抗-K和MNSs血型系统的抗-Mur等；其他可引起HDN的抗体还包括Rh血型系统的其他抗体，Duffy血型系统中的抗-Fya、抗-Fyb，Kidd血型系统的抗-Jka、抗-Jkb，以及MNSs血型系统的抗-M、抗-N、抗-s、抗-S等[14]。
1.3 主要危害：
高胆红素血症是由于胆红素的产生和消除不平衡而导致血液中胆红素水平超过正常范围引起。生理浓度的胆红素具有强大的抗氧化功能，不仅可以抗自由基，还能够抑制炎症、抑制血管平滑肌增殖，保护血管内皮细胞。同时它还具有抑制血小板活化的功能，能够减少心脑血管事件的发生[15]。但超出一定范围的胆红素极易在全身多个脏器内沉积，导致不同程度的损伤出现。新生儿高胆红素血症多以未结合胆红素升高为其表现形式，若不及时处理，血液中过高的胆红素越过新生儿血脑屏障，轻者表现为急性胆红素脑病，重者表现为核黄疸，死亡率较高，即使存活也会引起不同程度的不可逆的神经系统损害。DEY等[16]的前瞻性研究显示新生儿高胆红素血症与听力损伤相关，亦有研究报道胆红素的升高也可引起多脏器的损害，造成心、肝、肾的损伤[1]。
1.4 临床干预和治疗方法：
新生儿高胆红素血症需要尽早发现，及时干预，避免胆红素脑病或核黄疸的发生。新生儿高胆红素治疗主要有光照、换血和药物治疗3类方法[7]。光照疗法在临床上广泛使用，方法简单有效，对于多数足月新生儿黄疸，光照疗法为首选干预方法。在光的作用下，未结合胆红素转变为水溶性的4Z、15E异构体以及结构异构体，直接经过胆汁和尿液排出，进而降低血清胆红素。早期研究发现光疗会造成新生儿发热、腹泻等短期不良反应，但近年来研究显示光疗可通过氧化应激、DNA损伤等机制增加病死率，并与儿童期肿瘤、黑色素痣、过敏性疾病及癫痫有相关联系[17]。药物治疗起效慢，起辅助作用。常用药物治疗有肝酶诱导剂、白蛋白、静脉用免疫球蛋白、微生态制剂以及中药等，可有效缓解患儿的黄疸症状。抚触疗法可以增强患儿的机体免疫能力，促进患儿神经系统、肌肉发育等。同时抚触可以增加排便次数，达到间接去除胆红素的目的[18-19]。换血是治疗高胆红素血症最迅速有效的方法，可以在短时间内去除体内过多胆红素，降低胆红素脑病的发生，但同时具有一定的风险，通常用于重症患儿。
2 换血治疗
换血治疗是给患儿输入成人的新鲜混合成分血液，从患儿血管抽出血液废弃，可以短时间快速清除患者血中游离胆红素、致敏红细胞、抗体，一般2 h就可以使胆红素降低50%左右，可有效防止胆红素脑病的发生[20]。但换血治疗也属于大量输血的一种，存在输血治疗所具有的风险，因此换血治疗通常用于重症患儿，且不可滥用。
2.1 换血指征：
国内换血治疗指征主要参考2014年中华医学会儿科分会新生儿组制定的新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识[7]。具体如下：(1)出生胎龄≥35周以上的晚期早产儿和足月儿可参照2004年美国儿科学会推荐的换血参考标准[21]，出生体重<2 500 g的早产儿换血标准可参考以上共识[7]。在准备换血的同时先给予患儿强光疗4～6 h，若TSB水平未下降甚至持续上升，或对于免疫性溶血患儿在光疗后TSB下降幅度未达到34～50 μmol/L(2～3 mg/dL)立即给予换血。(2)严重溶血，出生时脐血胆红素>76 mmol/L(4.5 mg/dL)，血红蛋白<110 g/L，伴有水肿、肝脾大和心力衰竭。(3)已有急性胆红素脑病的临床表现者无论胆红素水平是否达到换血标准，或TSB在准备换血期间已明显下降，都应换血。在上述标准的基础上，还可以B/A(TSB与白蛋白比值)作为换血决策的参考，如胎龄≥38周新生儿B/A值达8.0，胎龄≥38周伴溶血或胎龄35～37周新生儿B/A值达7.2，胎龄35～38周伴溶血新生儿B/A值达6.8，可作为考虑换血的附加依据。
2.2 换血途径与方法：
传统换血途径是脐静脉推注法，操作简便且管径较大，但常引起平均动静脉压升降的变化，降低心输出量和静脉回流量，影响组织器官灌注，可能造成插管性心律失常、肠穿孔及坏死性小肠结肠炎。目前传统换血方法已被外周动静脉同步换血术所替代，主要选取股动脉、肱动脉、桡动脉、腋动脉抽血保证出血速度，再同步从外周静脉注血，这一操作十分简便且创伤较小，能减少并发症的发生，有效防止局部缺血坏死、栓塞出现，已普遍应用于临床[22]。
2.3 换血血液的选择：
根据致病的免疫机制进行血液组分的输注选择，一般同型换血是主要原则，对于ABO-HDN，血液首要选择O型红细胞和AB型血浆；对于Rh-HDN，通常选用Rh血型同母亲，ABO血型同患儿或O型血；对于相对少见的其他血系统(如MNS系统)HDN，选择ABO血型同患儿或O型，且其不规则抗体对应的抗原为阴性的红细胞。为尽量减少患儿输血的巨细胞病毒等感染风险、高血钾影响以及避免输血相关移植物抗宿主反应，推荐新生儿换血宜使用洗涤或去除白细胞的红细胞，红细胞要“新鲜” (储存期5 d内) 且最好辐照[23]，但辐照后红细胞应立即进行换血，以防止高钾血症的发生。但加拿大的ARIPI研究观察分析显示188名低出生体重早产儿(VLBW)应用 “新鲜”红细胞(储存期5.1±2.0 d)和189名VLBW应用常规储存期红细胞(储存期14.6±8.3 d)输血对其临床结局的影响无统计学差异，该研究观察的主要结局包括了整个ICU住院期间(最长90 d)患儿的NEC、视网膜病、支气管发育不良、脑室出血与发病率和死亡率，次要结局主要观察其院感发生率[24]。
换血时红细胞与血浆的比例目前尚无统一的标准，双倍血容量换血较为常见。沈玉才等认为2.5∶1球浆比例换血后贫血发生率更低[25]；也有研究指出患儿没有贫血可选择2∶1的血液换血，若需要换血的患儿同时存在贫血，则应该选择3∶1的血液为宜。如换血目的仅为纠正贫血时，采取单倍血容量换血(80～100 mL/kg)；如用于纠正高胆红素血症时，可采取双倍血容量换血(160 ～ 200 mL/kg)[26]。
2.3 换血治疗的并发症及其预防和治疗：
换血治疗过程中患儿的内环境处于极不稳定状态，可导致不良反应及结局，进而影响治疗顺利开展。新生儿高胆红素血症不良反应及结局主要有高血糖症、低钙血症、血小板减少、代谢性酸中毒和换血后输血等。王晓娇等[13]回顾性分析北京儿童医院85例新生儿换血患儿中，经换血治疗后，总胆红素换出率为48.0%，间接胆红素换出率为47.8%。换血后血总胆红素、间接胆红素、直接胆红素、B/A值较换血前明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。红细胞计数、血红蛋白明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。换血后发生不良反应的患儿共77例，占90.6%。最常见的不良反应为高血糖症61例(79.2%)、低钙血症46例(59.7%)及低钾血症33例(42.9%)，血小板减少症28例(36.4%)及代谢性酸中毒l5例(19.5%)。YU等[12]对重庆地区614例新生儿高胆红素血症换血治疗的婴儿进行了研究分析，发现换血治疗相关不良事件包括血小板减少(54.6%)、高血糖(42.8%)、呼吸暂停(3.3%)和坏死性小肠结肠炎(1.3%)，未有换血相关死亡的报告。BUJANDRIC等[5]研究了塞尔维亚398例新生儿高胆红素血症换血治疗的患儿中，低钙血症和血小板减少症是常见不良反应，有1例新生儿发生呼吸衰竭。KIM等[27]的研究发现韩国23例换血患儿中，不良事件发生率为47.8%，发生在换血期间和/或24 h内，其中最常见的不良反应是低氧血症和低血压[27]。
新生儿高胆红素血症换血后常见不良反应的预防和治疗对改善患儿预后非常重要。首先，医护人员在换血过程中应注意以下问题[7]：(1)换血过程中应注意监测生命体征(体温、心率、血压和氧饱和度)，并做好记录。严格注意无菌操作。(2)注意监测血气、血糖、电解质(含血钙离子)、血常规。(3)换血时需等容量匀速地抽出和输入血液。输注时间一般控制全程在90～120 min内。(4)换血后可发生TSB反弹，应继续光疗，并每4小时监测TSB。如果监测TSB超过换血前水平应再次换血。其次，医护人员要对换血治疗中出现的常见不良反应(高血糖症、低钙血症、血小板减少、代谢性酸中毒等)及时对症处理[28]。(1)高血糖：患儿换血后出现高血糖可能与换血时机体处于应激状态，对胰岛素产生拮抗作用以及静脉输注含糖液体有关。换血过程中避免输入糖浓度≥10%的液体，且须密切监测血糖动态变化，尤其是对患有胆红素脑病的高危患儿，换血治疗前中后、治疗后12 h内每3 h以及治疗后3 d内每12 h监测血糖变化，根据血糖动态变化适时调整进糖浓度，防止因新生儿高血糖未及时处理造成严重后果。(2)低血钙：换血治疗后出现低血钙考虑与换血采用的血源可能含有枸椽酸抗凝剂，而抗凝剂枸椽酸能与血液中的离子钙结合，以及换血前所有患儿均曾接受蓝光照射使钙离子流失等因素有关，因此密切监测血钙至关重要，尤其是对日龄7 d内的患儿，换血治疗前中后分别监测3次，且换血治疗后6 h内每2 h监测以及治疗后3 d内每天1次监测血钙水平，并观察有无抽搐等表现，静脉补钙时严防液体渗出。(3)血小板减少：血小板减少与换血血液为洗涤或悬浮红细胞与血浆的混合血，几乎不含血小板成分，而置换出的全血中含大量患儿自身血小板等有关。大部分血小板减少为无症状的暂时性血小板减少症，由于血小板生成速度快，一般可自行恢复正常，不必常规输注补充血小板。(4)代谢性酸中毒：代谢性酸中毒发生主要与血源保养液中含枸椽酸导致碳酸氢根降低、 大量碳酸氢根在换血时随着血液排出等因素有关，换血治疗全程及治疗后积极监测血气，尤其对合并有胆红素脑病的患儿，予换血治疗前中后分别监测血气，且治疗后6 h内每2 h监测及治疗后3 d内每天监测血气，及时补充碳酸氢盐纠正酸中毒。
3 总结与展望
新生儿高胆红素血症的干预和诊断标准因患儿种族、病因等差异而有所不同。换血治疗是治疗新生儿高胆红素血症的一个快速且有效的方法，可使患儿的血清胆红素水平迅速下降，但换血治疗仍有一定的风险，其安全性仍受到国内外学者的广泛关注，因此在临床实践中需要充分掌握换血指征，评估风险，谨慎选择换血治疗，在治疗过程中也应当重视患儿内环境变化，密切监测。换血治疗的方法和途径也在不断地进步，目前国内有关新生儿换血治疗的前瞻性研究尚少，新生儿换血对其成年后的长期影响研究几无，因此大样本和多中心的系统地对新生儿高胆红素血症换血治疗的研究仍有必要。早期发现和治疗易发生高胆红素血症的患儿，避免胆红素脑病的发生，也是我们努力的方向。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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