邓一岚 赵春荣
桂林医学院附属医院临桂院区肾内内分泌科，广西桂林 541600
[摘要] 目的 探讨雷公藤多苷（TWP）联合培哚普利治疗糖尿病肾病的疗效。方法 本研究选择我院住院的DN患者96例，随机分为三组，常规对照组给予常规剂量ACE-I或ARB药物；TWP组患者服用TWP片；TWP联合培哚普利组，为期6个月，观察治疗前后24h尿蛋白定量、肝肾功能、血脂、血糖、血TGF-β1、与药物副作用。结果 在研究终点，TPW组与TWP+培哚普利组24h尿蛋白、Scr及TGF-β1水平较治疗前显著降低（P＜0.05），且明显低于对照组（P＜0.05）；TWP+培哚普利组以上指标均低于TWP组（P＜0.05）。TWP与培哚普利治疗DN的副作用在3组患者中的发生例数也未有明显差别（P>0.05）。结论 TWP联合培哚普利比常规ACE-I或ARB药物，以及单用TWP治疗DN效果更好，更能保护肾功能，且安全性好。
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关键词 ] 雷公藤多甙；培哚普利；糖尿病肾病
[中图分类号] R587 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2014）08（c）-0180-03
糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常见的并发症及致死原因之一，其病理改变是肾小球细胞外基质增生、肾小球基底膜增厚、肾小球硬化及肾小管间质纤维化。其最主要的临床表现为蛋白尿，高血压和肾功能损伤[1]。是我国最常见的继发性肾病之一，也是导致慢性肾功能衰竭的常见病因。目前，治疗DN公认的措施是ACE-I/ARB类降压药，虽然这两类药能作用于DN发病的各环节从而降低尿蛋白，但其能降低肾小球囊内压，减低GFR，大量临床上的使用发现该类药物的安全性方面存在一定问题。有研究表明免疫损伤和炎症在DN病理过程中起重要作用，从调节免疫和抗炎角度为DN的治疗提供新思路。雷公藤（tripterygium wilfordii hook F）在上个世纪的八十年代就被发现其通过抗炎和免疫抑制作用可治疗各种肾炎与肾病[2]，但在治疗DN上的效果如何，目前报道的文献较少。培哚普利（Perindopril）是ACE-I类制剂，口服后水解为培哚普利拉发挥其活性作用，降压作用可持续24 h。本次研究旨在观察雷公藤的提取物，雷公藤多苷（Tripterygium wilfordii polyglycoside,TWP）联合培哚普利治疗DN的效果。
1对象与方法
1.1一般料料
选择2008年1月—2013年6月在我院肾内科住院的96例DN患者。入选标准：①年龄为30~65岁，性别不限，符合2型糖尿病肾病（T2DN）诊断；②半年内肾脏病理活检诊断为DN；③按Mogensen分期[3]Ⅳ期以上，蛋白尿≥0.5g/24 h，Scr＜265.2μmo l/L。④患者知情并同意，依从性好。排除标准：①诊断为1型糖尿病者；②诊断为非DN者；③半年内有心脑血管疾病发生；④既往1月内有感染。
1.2分组与研究方法
将患者随机分成3组：常规对照组、TWP组与TWP联合培哚普利组（TWP+培哚普利组）。3组患者均控制血糖、血压、适当低蛋白饮食[0.6-0.8g/(kg·d)]以及支持对症治疗，整个研究时长为6个月。①对照组给予常规剂量ACE-I类药物。②单用TWP组患者服用TWP片（10 mg/片，3次/d，一次20 mg，江苏美通制药厂），治疗3个月，如能达到完全缓解者，剂量减为维持量（30mg/d），继续用至实验终点；如3个月为部分缓解或无效，剂量延长至实验终点。③TWP+培哚普利组患者的TWP方案与TWP组相同，联用培哚普利（2mg/片，1次/d，江苏东英药业有限公司），起始剂量为2 mg/d，根据血压调整剂量，日最大剂量为8 mg。3组的降压目标为伴高血压者24 h尿蛋白定量小于1g者血压≤130/80 mmHg，24 h尿蛋白定量大于1g者血压≤125/75 mmHg；无伴高血压者血压降至患者能耐受的最低血压水平。服药后如有肝功能异常(谷丙转氨酶或谷草转氨酶超过正常值上限的2倍)者，外周血WBC＜3.5×109/L者，TWP剂量减半继续服用1周，如不能恢复，停药。如能恢复正常，可继续按原TWP剂量治疗。并发感染者，暂时停药，直至感染控制半个月后再继续使用。治疗过程中各种因素停药超过半个月者，退出研究。分别于研究开始前，治疗后3个月以及治疗结束时观察病情变化，记录不良反应，以及各项实验室检查。
观测指标：24 h尿蛋白定量、血肌酐（Scr）、血清总胆固醇、三酰甘油（TG）、血糖、糖化血红蛋白（HbA 1c）、血清TGF-β1(ELISA测定，美国bio-Rad公司550型酶标仪，TGF-β1 ELISA试剂盒购自sigma公司)、谷丙转案酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)。
1.3统计学方法
数据统计与分析采用统计软件spss 14.0，计量资料以均数±标准差表示；组间比较采用方差分析；自身比较采用配对t检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为有统计学差异。
2结果
各组一般资料比较根据纳入标准与排除标准，共有96例患者进入研究，中途因各种原因退出者4名，最终有92例患者到达研究终点，常规对照组32例，TWP组29例，TWP+培哚普利组31例。
临床特点及实验室指标比较3组患者在研究前各临床特点，如性别、年龄、DM病程、DN病程、血压、空腹血糖、HbA 1c、24 h尿蛋白定量、Scr、TG、TC与转化生长因子β1（transformed growth factor-β1,TGF-β1）等均无统计学上的差异，具有良好的可比性（表1、表2）。
治疗3个月后，TPW组与TWP+培哚普利组24 h尿蛋白及TGF-β1水平较治疗前降低（P＜0.05），且明显低于对照组（P＜0.05）；TWP+培哚普利组以上两项指标均低于TWP组（P＜0.05）。TWP与TWP+培哚普利组Scr水平均低于治疗前水平，且均低于对照组（P＜0.05）（表2）。
在研究终点时，对照组24h尿蛋白比治疗前有统计学差异（P＜0.05）。TPW组与TWP+培哚普利组24 h尿蛋白及TGF-β1水平低于治疗前及治疗至3个月时（P＜0.05），且明显低于对照组（P＜0.05）；TWP+培哚普利组以上两项指标明显低于TWP组（P＜0.05）。TWP与TWP+培哚普利组Scr水平均低于治疗前水平（P＜0.05），且均低于对照组（P＜0.05）（表3）。
不良反应有消化道反应（恶心、呕吐与腹泻），其中常规对照组1例，TWP+培哚普利组1例，TWP组无；转氨酶（ALT/AST）升高，其中常规对照组1例，TWP组1例，TWP+培哚普利组无；血糖升高，仅常规对照组1例；外周血WBC数降低三组皆未发生。以上三组患者不良反应发生例数均低下，且未有差别（P>0.5）。
3讨论
从药理机制上而言，TWP能抑制T细胞核因子JB（NF-JB）活性,促进外周T淋巴细胞凋亡[4]；抑制TNF-A、IL-1B、IL-6和C干扰素(IFN-C)等多种细胞因子的表达[5]；促进FoxP3在CD4＋细胞的表达，从而促使CD4＋细胞向FoxP3＋的调节性T淋巴细胞分化[6]；抑制树突状细胞的成熟，从而促进调节性T淋巴细胞的发育；抑制IL-2、IL-6等的产生及其受体效应，从而认为TWP具有免疫抑制、抗炎的作用[7]。自从黎磊石等首先将雷公藤用于治疗肾脏疾病开始[2]，陆续有研究发现TWP在治疗各种肾脏疾病时疗效不错[8-9]。将其用于治疗DN，也收到良好效果[2-10]。鉴于上述TWP在动物研究及临床上均收到良好效果，故本次研究将TWP应用于治疗DN患者，由于大剂量应用TWP具有一定的毒副作用，此次研究仅将常规TWP联合培哚普利，旨在考查两者联合使用对DN患者的疗效。
本次研究时长6个月，TWP联合培哚普利在治疗DN收到良好效果。在单用TWP时，24 h尿蛋白就较常规组与治疗前明显下降，且随着治疗时间进展治疗效果越好。其次，反应肾功能的指标Scr水平，在单用TWP与TWP联合培哚普利时比常规对照组明显下降，这与上述研究证实TWP具有改善肾功能的作用相符。但仍需注意，TWP具有肾毒性，如果剂量过大反而损伤肾功能，因此在使用TWP时因严格观察患者肾功能。此外，本次采用的培哚普利未对DN患者的血糖造成影响，血糖升高例数3组未有差别，提示可使用培哚普利治疗DN，以发挥其联合免疫抑制与抗炎作用，帮助DN病情的缓解。不少研究证实TGF-β1与DN肾间质纤维化及肾小球硬化密切相关[11-12]，也有国内的研究发现TWP能减少DN患者TGF-β1的表达，从而缓解肾功能的恶化[13-14]。本次研究结果也与之相符，该指标水平在TWP联合培哚普利组患者明显低于单用TWP组患者，提示TWP联合培哚普利更能缓解DN纤维化。
由于条件所限，本次研究例数较少，疗程较短，是本次研究的局限所在。虽然能在短期上看出TWP联合培哚普利在治疗的DN上的若干优势，但某些指标是否会随着治疗观察时间的延长而发生差别，比如TWP联合培哚普利是否能在更长的治疗过程中能比单用TWP更能降低患者Scr水平。这些都需要在后期的试验中继续探讨。
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（收稿日期：2014-06-22）
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