摘 要：miRNA是一类非编码RNA，在细胞增殖、凋亡以及分化过程中扮演着十分重要的角色。其中miRNA-381（hsa-miR-381）是近年来新鉴定的出的一种miRNA,miR-381的编码基因位于14号染色体的长臂上，属于miR-154基因家，最早发现于胃癌。有研究表明，miR-381在肺癌、肝癌、结肠癌和骨肉瘤等恶性肿瘤中异常表达，提示其在肿瘤的发生和进展中起重要作用。本文就miR-381与恶性肿瘤的相关研究进展作一综述。
关键词：miRNA miRNA-381 恶性肿瘤 研究进展
miRNA是重要的转录后调控因子，通过靶向mRNA抑制基因翻译或促进RNA降解，进而实现对生物机体中多种基因表达的调控，在细胞增殖、凋亡以及分化过程中扮演着十分重要的角色[1]。研究表明，miRNA功能异常是产生恶性肿瘤的重要因素[2]。microRNA在癌症的发生发展过程中发挥着癌基因或者抑癌基因的作用，能够通过靶向调控下游基因的表达影响癌细胞的增殖、凋亡、分化及迁移等[3]。其中miRNA-381(hsa-miR-381）是近年来新鉴定出的一种miRNA[4]。miR-381的编码基因位于14号染色体的长臂上，属于miR-154基因家。miR-381是一种癌症相关基因，最早发现于胃癌。有研究表明，miR-381在肺癌、肝癌、结肠癌和骨肉瘤等恶性肿瘤中异常表达，提示其在肿瘤的发生和进展中起重要作用[5]。因此，本文就miR-381与恶性肿瘤的相关性作一综述。
1 miR-381与肺癌
根据肺癌病理类型不同，可以将肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC较为常见。miR-381属于肿瘤抑制性miRNA，有研究探讨miR-381对NSCLC细胞增殖和凋亡的调控作用及其对顺铂敏感性的影响和分子机制。结果表明，miR-381过表达抑制NSCLC细胞增殖和肿瘤发生，并增加NSCLC细胞对顺铂的敏感性，过下调ID1表达，抑制NF-κB信号，miR-381发挥抑制肿瘤活性的作用[6]，恢复miR-381可能为NSCLC的潜在治疗方法。
2 miR-381与胃肠道癌症
胃肠道癌症的发病率在一些国家特别是发达国家逐年增高，严重威胁了人们的生命健康。胃癌是常见的消化道肿瘤类型，其癌变是一个多发展进程，涉及到各类基因之间的改变，其改变形式也多种多样。目前，识别潜在靶点是胃癌治疗的关键。钟敏[6]探讨miR-381/miR-489靶向CUL4B调控Wnt/β-catenin信号通路活性抑制胃癌细胞发生进展的机制，证实了miR-381/miR-489能通过靶向CUL4B从而失活Wnt/β-catenin信号通路进而抑制胃癌细胞的增殖和侵袭，结果提示，miR-381/miR-489-CUL4B调控轴在胃癌细胞恶性进展的过程中发挥重要作用。王丽等[7]探讨microRNA-381(miR-381）的表达及与胃癌患者临床病理参数和预后的关系，结果显示，与癌旁组织相比，胃癌组织中miR-381的表达下调，并且其低表达与TNMⅢ～Ⅳ期及淋巴结转移显着相关。miR-381和组织学类型是胃癌患者的独立预后因素，与胃癌发生发展密切相关，可能是一个新的胃癌治疗候选靶点。刘凯军等[8]检测微小RNA(miR-381）、增殖细胞核抗原（PCNA）、细胞周期蛋白D1(Cyclin D1）、p21基因在胃癌组织及癌旁正常组织中的表达，探讨miR-381在胃癌组织中表达的情况及临床意义，结果显示，miR-381与胃癌的临床病理特征有关，miR-381可能通过调节Cyclin D1、p21而参与胃癌的进展。
结肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生是一个涉及多基因的复杂过程，涉及到细胞凋亡机能受限、端粒酶活化等相关基因及信号通路的变化。结肠癌的防治仍是全世界所面临的重大问题。满艳等[9]探讨人结肠癌组织中mi R-381的临床意义及对结肠癌转移能力的影响，结果表明，miR-381在结肠癌中表达降低，miR-381能够通过抑制结肠癌中SETDB1而发挥抗肿瘤转移作用。梁彦[10]研究mi R-381及其靶基因LRH-1在结肠癌发生发展中的作用机制，结果发现，miR-381在人结肠癌组织中显着下调，mi R-381的表达降低与结肠癌临床TNM分期、分化程度、浸润深度及远处转移有关。体外和体内研究进一步表明，抑制miR-381可促进结肠癌细胞的生长、增殖和侵袭，同时促进裸鼠体内肿瘤的生长。而LRH-1是mi R-381的靶基因，miR-381的下调在结肠癌的发生发展过程中起着重要的作用。miR-381是结肠癌发生发展过程中一个重要的生物标志物，具有靶向LRH-1治疗癌症的潜能。
在食管癌方面，杨泽波等[11]发现在食管癌组织中miR-381呈低表达，且其表达水平与食管癌的发生、发展密切相关。木亚林等[12]研究了miR-381-3p靶向特异性蛋白1(specificity protein 1,SP1）抑制mTOR p70s6k信号通路对食管癌细胞的增殖和凋亡调控作用，结果表明，miR-381-3p在食管癌细胞EC9706中低表达，抑制m TOR/p70s6k信号通路后，食管癌细胞增殖明显降低，提示miR-381-3p可能通过靶向SP1抑制m TOR/p70s6k信号通路来抑制食管癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡。
3 miR-381与妇科肿瘤
卵巢癌在女性生殖道恶性肿瘤死亡率中居首位[5]。至今仍未找到安全有效的逆转耐药靶点。李丹等[13]研究人卵巢癌组织中miR-381的表达及对卵巢癌细胞迁移和侵袭的影响，通过运用miRNA芯片技术和基因芯片技术，以及生物信息学等多样化研究手段，从临床到基础研究，然后回归临床的研究桥梁，阐述卵巢上皮癌多药耐药分子机制，结果表明，miR-381在卵巢细胞癌中表达降低，上调miR-381能够通过抑制LRH-1的表达进而抑制MMP-2表达而发挥抗肿瘤转移作用，为寻找安全有效的逆转卵巢上皮癌多药耐药治疗靶点提供理论基础。
宫颈癌是最为常见的妇科恶性肿瘤，其发病率和病死率一直较高，每年的发病人数高达数十万。中晚期的宫颈癌患者单行外科手术术后复发率高，其中以鳞状细胞癌最多见。宫颈癌致病因素除了人乳头瘤病毒感染以外，发生机制目前并不明了。王婵丽等[14-15]探讨miR-381在子宫颈鳞癌患者血清和组织中的表达及意义，利用生物信息学数据库预测miR-381-3p靶基因并采用双荧光素酶报告系统验证基因的直接靶向关系，结果表明，宫颈癌组织中miR-381-3p的表达水平低于其相邻的非肿瘤组织。miR-381-3p表达水平的降低可促进宫颈癌细胞增殖、上皮间质转化以及肿瘤细胞的转移，miR-381在宫颈鳞癌患者血清和癌组织中均呈低表达，其表达水平与宫颈鳞癌的发生发展存在相关性，可能成为宫颈鳞癌特异性诊断的潜在标志物。
4 miR-381与胰腺癌
胰腺癌是一种恶性程度很高的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌[4]。蒋林涛等[16]探讨miR-381对胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及机制，研究显示miR-381在胰腺癌细胞系中低表达，miR-381过表达可抑制胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭，其机制可能与下调LRH-1表达有关。Qiao等[17]体外实验证实，miR-381能显着抑制细胞增殖、迁移和入侵，在胰腺癌细胞诱导细胞凋亡。相比之下，沉默miR-381的表达了相反的效果。此外，miR-381体内抑制异种移植肿瘤的生长。miR-381被认定为直接目标，miR-381是一个关键的角色，在胰腺癌细胞可调节磷酸肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B(AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶（mTOR）信号通路。总之，所获得的数据表明，miR-381介导细胞增殖、迁移和入侵目标ETS1，部分通过调节PI3K/AKT/mTOR信号通路。这些结果为理解miR-381对胰腺癌潜在影响和分子机制提供了新的见解，miR-381在未来可能作为潜在标志物治疗胰腺癌。
5 miR-381与泌尿系统肿瘤
泌尿系统三大高发肿瘤为肾细胞癌、膀胱癌及前列腺癌。梁颖莹等[18]观察miR-381在肾癌细胞系中的表达变化，采用荧光定量聚合酶链式反应（PCR）法检测肾癌细胞系Caki-2、A498、786-O及人正常肾上皮细胞系HK-2中的miR-381，结果显示，Caki-2、A498、786-O细胞中miR-381相对表达量低于HK-2细胞，转染72、96 h后miR-381组细胞增殖能力低于NC组、mock组，表明miR-381在肾癌细胞中低表达，其机制可能与ID-1表达下调有关。陈兵海[19]首次对miR-381及其靶基因在肾癌细胞株中表达特征进行了探讨，发现miR-381增强5-FU对肾癌细胞株的抑制作用，证实了miR-381和miR-424与WEEl的直接靶向关系。在肾癌细胞株中，过表达miR-381联合使用5-FU可有效地抑制肾癌细胞株并增加化疗敏感性，使5-FU的IC50明显下调，使治疗剂量的5-FU发挥更强的抗肿瘤作用。王晖等[20]探讨微小miR-381对前列腺癌细胞增殖、迁移与侵袭的影响，并研究miR-381的靶基因及其功能，结果表明，miR-381发挥抑癌基因的作用。梁涛等[21]了解miR-381对膀胱癌UM-UC-3细胞增殖及凋亡的影响，结果显示，m R-381可能通过调控NF-κB抑制膀胱癌细胞增殖、诱导细胞凋亡。
6 miR-381与其他肿瘤
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。林成辉等[22]研究血清miR-381在乳腺癌骨转移患者中的表达及临床意义，采用实时荧光定量PCR检测miR-381在乳腺癌患者血清中的表达，并分析其与乳腺癌骨转移患者骨转移程度以及骨痛程度的关系，ROC分析血清miR-381相对表达水平对乳腺癌骨转移患者的诊断作用，发现血清miR-381在乳腺癌骨转移患者中的表达水平降低，且表达水平与骨转移程度相关。
胶质瘤是约占中枢神经系统恶性肿瘤80%的脑部肿瘤。在胶质瘤中存在miRNA的表达失调，并且与肿瘤的生长、转移和耐药性密切相关，因此miRNA调控机制的研究对胶质瘤的治疗很重要。唐海林[23]用前期构建的外源性LRRC4表达的稳定转染胶质瘤细胞系U251/LRRC4和对照细胞系U251/Control，进行miRNA芯片分析，筛选受LRRC4调控的差异miR-NA，从miRNA的角度探讨LRRC4在胶质瘤中的抑瘤作用，结果表明，miR-381可促进胶质瘤细胞生长，因此，miR-381是胶质瘤治疗的潜在生物靶点，干扰miR-381通过上调磷酸化Rb、降低E2F3的表达将胶质瘤细胞阻滞于G0/G1期，抑制胶质瘤细胞生长。
甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，约占女性癌症的5%。甲状腺癌中，大部分是乳头状癌（PTC），大多数病例通过根治手术、促甲状腺激素（TSH）抑制治疗及放射性碘治疗可以使患者长期无病生存，但是仍有少部分的患者出现复发或转移。了解人类PTC的发生、发展和进展的潜在机制非常重要。程金玉等[24]探究miR-381调控高迁移率族蛋白B1(HMGB1）对甲状腺乳头状瘤IHH-4细胞生长、侵袭及迁移的影响，发现miR-381通过靶向下调HMGB1表达。孔伟等[25]探究人miR-381-3p在PTC中的表达并探讨其临床意义，结果显示，miR-381-3p在PTC中的表达异常下调，可能与PTC的发生、侵袭和转移相关。
7 小结与展望
综上所述，miR-381在大多数恶性肿瘤中表达下调，从而发挥抑癌基因的作用，且miR-381与肿瘤的发生、发展、诊断治疗、药物耐药及复发监测、预后评估等密切相关[26]。miR-381的表达被其他上游基因所调控，此外miR-381及其调控通路之间相互影响和作用，在肿瘤发展的每个阶段都起着重要作用。然而，miR-381仍有很多问题有待解决。如miR-381在某些肿瘤组织中呈现高表达，但在血清中却呈现低表达；另外血清中miR-381的表达水平可否作为肿瘤标志物应用于临床，这些问题都将是未来的探索方向。
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