刘 剑 宫 英
济南第四医院药学部，山东济南 250031
[摘要] 目的 探讨分析替米沙坦在不同的时间点给药治疗非杓性高血压患者的疗效及不良反应。方法 严格筛选170例轻、中度的非杓型高血压患者，按照随机数字表法随机分为晨服药组（83例）、晚服药组（87例），两组患者均给予相同剂量的替米沙坦（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）进行治疗。晨服组是于早上8点一次性给予患者80 mg的替米沙坦；晚服药组是于夜8点一次性给予患者80 mg的替米沙坦，两组患者服药频率均为1次/d。连续给药12周后检测两组患者的动态血压来衡量患者昼夜血压节律的差异。 结果 两个实验组都有患者由非杓性高血压逐渐转变为杓性高血压，晨服药组的转变率为21%，晚服药组的转变率为53%，且两组之间差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者在服用替米沙坦期间都出现了不良反应，但不良反应轻微，无需进行特殊的治疗，两组之间不良反应的发生率差异无统计学意义。 结论 该研究表明替米沙坦能够显著地治疗非杓性高血压，且在晚间服用药物的效果更佳，为临床用药时间的选择提供有效的参考。
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关键词 非杓性高血压；替米沙坦；给药时间；疗效；不良反应
[中图分类号] R969 [文献标识码] A [文章编号] 1674-074２（２０１4）09（c）－０008-03
在生理条件下人的血压变化呈现昼夜节律性，即在清晨9：00—11：00 和下午 4：00—6：00达到最高水平(双峰)，在凌晨2:00～4:00出现最低值(一谷)，且夜间血压往往较白昼低10%～15%，我们称此变化趋势形成的曲线为“杓型(dippers)曲线”。根据血压是否具有“双峰一谷”的节律性变化规律，原发性高血压患者可分为杓型、非杓型 ( non-dippers)、反杓型 ( reverse - dippers)和深杓型 ( extreme-dippers) 等。非杓型患者血压昼夜节律现象不明显，甚至完全消失，约占原发性高血压人群的20%。由于此型患者的血压长期处于高位且昼夜压差(<10%)较杓型患者小，所以更易发生靶器官损害，其中高血压并发症如左心室肥厚、脑卒中、高血压肾病风险更是大大升高[1-2]。因此，合理使用药物在降低患者血压的基础上，更要逆转患者非杓型血压，这样才能使靶器官得到最大限度保护，预防心脑血管事件的发生。随着近年来血压动态监控技术在临床的普及，时间治疗学(也称时辰治疗学)逐渐成为新兴的热门学科。该学科通过对人体本身时间生物学特点的研究，指导用药环节，使得药物的作用时间与疾病的发生节律彼此一致、协调，从而取得最佳治疗效果。该研究以此为基础，观察了170例非杓型高血压患者在不同时间段服用经典非肽类血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(Angiotensin Ⅱ Receptor Blockers，ARB)替米沙坦后血压的变化[5]，进而深入探讨使用替米沙坦治疗非杓型高血压患者的最佳给药时间，为临床治疗非杓型高血压患者提供有力的参考[6]。
1 资料与方法
1.1 筛选标准
参照《中国高血压防治指南（2005版）》和《中国高血压防治指南（2009版）》高血压标准，患者的舒张压（DBP）≥90 mmHg，收缩压（SBP）≥140 mmHg，或患者24 h舒张压≥80 mmHg及收缩压≥130 mmHg。根据以上标准，从在该院就诊的患者中选取170例轻度、中度高血压患者，且这些患者在来该院治疗前没有服用抗高血压药物或在两周前已停止服用抗高血压药物，170例患者经严格体检不存在干扰实验的特征。通过对患者24 h的动态血压监测确诊患者为非杓性高血压。
1.2 确定血压范围及监测指标
一般的高血压患者服药后能够降至140/90 mmHg以下，年龄＞65岁的老年患者收缩压能够降至150 mmHg 以下；该实验主要研究在不同时间给予患者替米沙坦后患者昼夜节律及血压的变化，同时监测患者服药后的各种不良反应及不良反应发生率。
1.3 患者基本资料
共有170例患者符合筛选标准，有103例男性患者，67例女性患者，且其平均年龄为（57.68±8.69）岁。将这170例非杓性高血压患者随机分为晨服药组（83例）和晚服药组（87例），两组患者的基本资料如：年龄、性别、体质指数（BMI）、糖尿病、高血压患病时间等差异无统计学意义（P>0.05），其中晨服药组男女比例53∶30，晚服药组男女比例51∶36，见表1。
1.4 治疗及实验方法
两组患者均给予相同剂量的替米沙坦（商品名：美卡素，Boehringer Ingelheim International GmbH生产，80 mg/片）进行治疗。晨服组是于早上8点一次性给予患者80 mg的替米沙坦；晚服药组是于夜8点一次性给予患者80 mg的替米沙坦，两组患者服药频率均为1次/d，连续治疗12周。采用监测两组患者动态血压的方法来研究不同时间点给药后的血压变化。白天血压记录的时间设定为早晨6点至9点，夜间血压记录的时间设定为晚9点至第2日早晨6点，自动监测血压间隔时间设为白天30 min/次，夜间60 min/次，动态血压监测得到的有效读数在88%以上，可以基本保证每次监测到的读数有效可用，使用专业分析动态血压的软件对动态血压数据分析处理。
1.5 疗效分析
根据收缩压昼夜差的百分比值来判定患者血压节律的形态，收缩压昼夜差百分比值≥10%~20%的为杓性高血压，收缩压昼夜差百分比值<10%的为非杓性高血压。该研究所选择为中老年高血压患者，主要是收缩压升高，因此根据以上判定标准来判定患者血压节律的形态。
1.6 统计方法
使用统计软件spss10.0 对数据进行统计分析，用（x±s）来表示计量资料，计量资料如是正态分布使用t检验统计。使用χ2检验计数资料。
2 结果
①晨服药组患者与晚服药组患者血压昼夜节律变化经过严密地监测，两组患者在给予替米沙坦治疗后，分析nSBP、nDBP发现晨服药组与晚服药组之间差异有统计学意义（P<0.05），而24 h SBP、24hDBP、dSBP、dDBP差异无统计学意义（P>0.05），见表2。②晨服药组患者于晚服药组患者由非杓性高血压转化为杓性高血压的比例 两个不同时间点的给药方式都能够使得部分患者有非杓性高血压转变为杓性高血压，但是晚服药组转变比例（53%）明显高于晨服药组比例（21%），且两组之间差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
2.3 两组患者不良反应发生率
两组患者对替米沙坦耐受性相对较好，不良反应发生率相对较低，所发生的不良反应轻微，经过患者休息调整均快速恢复，无需特殊的治疗。比较两个实验组的不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.3193,P＞0.05），见表4。
3 讨论
近些年来心血管疾病的发病率越来越高，心血管疾病与血压的节律变化联系密切，然而非杓型高血压昼夜的差异不大，近来相关研究证实，持续的高血压容易引起心血管的重大损害。相对而言，杓型高血压昼夜血压差异较大，夜间血压明显低于白天，故造成心血管损伤的风险较非杓性高血压更小[3-4]。如能将非杓性高血压转化为杓性高血压即能有效地降低高血压患者心血管系统的损伤，可以作为治疗非杓性高血压的一个有效的策略。非肽类ARB药物替米沙坦，能够安全、持续地降低患者血压，且能保护患者脏器，因此在临床上被广泛使用。
血压节律和类型可以发生转换，已经有研究认为在血压峰值前给药可以起到最佳的降压疗效，且控制血压更加平稳、有效，因此不同给药时间的疗效理论上存在差异[7]。替米沙坦是一种非肽类ARB制剂，可高选择性作用于血管紧张素ATI受体，半衰期可高达48 h，单次给药作用可持续24 h以上，且耐受性良好，可以平稳有效降压，保护多种靶器官，改善患者心功能，并调节代谢功能[8]。该文的研究结果表明，替米沙坦能够有效的降低两组患者的血压，然而在不同的时间点给药，效果不尽相同，晚服药组患者向杓性高血压转变的趋势相对于晨服药组更为明显，有效地减少了非杓型高血压的患者所占比例，从而降低非杓型高血压对心血管带来损害的风险，与类似研究结果相似[9]。分析原因晚间服药可使替米沙坦药物血浆浓度峰值与血压峰值达到同步，这一同步显然可以促进替米沙坦控制血压的临床疗效，且使得替米沙坦降压作用更为平稳和安全，因此该研究结果支持对于非杓型高血压患者晚间服药更为推荐，可以获得更好的结果，与类似研究观点一致[9]。
综上所述，替米沙坦不同给药时间对于非杓型高血压患者的血压影响存在差异，晚服药组患者的临床疗效优于晨服药组，且耐受性并无显著差异，因此替米沙坦应当推荐非杓型高血压患者晚间服药，可以收到更佳的临床疗效。然而长期疗效仍需要继续观察，是否可以进一步保护患者的脏器功能并调节机体代谢功能值得验证。但无疑该研究可以作为临床中使用替米沙坦治疗非杓性高血压的一个有力的参考。
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参考文献
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（收稿日期：2014-06-18）