郭海英
山东省邹平县中医院药剂科，山东邹平 256200
[摘要] 在糖尿病患者中90％以上的病人为2型糖尿病．虽然有些患者能够通过调整饮食和锻练身体等措施控制血糖水平，但绝大多数病人仍需服用降血糖药物治疗。本文在介绍糖尿病发病机理的基础上，概述了不同类型降糖药在2型糖尿病中的应用现状，并进一步对如何合理选择降糖药进行了深入分析。以期预防和控制糖尿病，并阻止各并发症的发生。
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关键词 ] 2型糖尿病；口服降糖药；应用分析
[中图分类号] R587 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2014）02（c）-0082-03
1 糖尿病简介
糖尿病是在遗传因素和环境因素的共同作用下，由于胰岛素分泌缺乏和(或)胰岛素抵抗而引起的人体碳水化合物、蛋白质及脂质代谢紊乱的一种慢性、终身性疾病。临床上以高血糖为主要特点，其典型症状为"三多一少"，即多饮、多尿、多食及体重减轻，且伴有疲乏无力，若得不到及时治疗，则会进一步引发脑血管病变、心脏病变、肾功能衰竭、双目失明、严重感染、神经病变等并发症，严重威胁身体健康，是造成患者致残、致死的主要原因[1]。
糖尿病通常分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠型糖尿病及其他特殊类型的糖尿病，其中1型和2型为常见类型。1型糖尿病主要是由于自身免疫损害，使胰岛 细胞破坏，导致胰岛素分泌绝对缺乏所致，约占糖尿病总数的5%；2型糖尿病是由遗传因素与环境因素共同作用的结果，使胰岛素分泌相对不足，身体对胰岛素敏感性降低(即胰岛素抵抗)所致，我国患者以2型糖尿病为主，约占糖尿病总数的90%以上。
目前对糖尿病尚不能根治，只能通过一定的手段进行控制。临床上主要采取适量运动、饮食控制及药物治疗三结合的方式，以期达到控制血糖达到或接近正常水平，纠正代谢紊乱，防治和延缓并发症的目标。但控制饮食和适量运动仅对少数2型糖尿病患者发病初期有效，大部分的2型糖尿病患者需要药物治疗，所以降血糖药在糖尿病防治中占有重要地位[2]。
2 常用的口服降糖药
目前临床上常用的2型糖尿病口服降糖药共分为五大类：磺脲类、双胍类、 -葡萄糖苷酶抑制剂类、格列奈类及噻唑烷二酮类。每一类药物又有若干种，其特点和适应症均不相同，因此在选用时，要对药物本身有清楚的了解。下面就常用的2型糖尿病口服降糖药做简单介绍，以引导患者合理用药，达到良好疗效。
2.1 磺脲类
磺脲类药物属于胰岛素促泌剂，是通过刺激胰岛 细胞分泌胰岛素来发挥降糖作用，主要适用于胰岛功能尚存的2型糖尿病患者，也是发现最早的一类口服降糖药[3-4]。
自1955年用于临床以来，其第一代产品甲磺丁脲(D860)、氯磺丙脲等得到应用较广，但因其药物作用弱、所需服用剂量大、毒副作用较多原因，目前基本已被淘汰。第二代产品包括格列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(美吡达)、格列喹酮(糖适平)等，60年代末期用于临床，与第一代药物比，第二代产品具有降糖效果明显、服用剂量小等优点，目前仍用于临床中。其中格列本脲是目前作用最强、持续时间最长的一类磺脲类降糖药，但其容易引发低血糖，严重时可致死；格列齐特半衰期为10~12 h，属各类降糖药中半衰期较长者之一，所以作用时间长，降糖效果好，除能刺激胰岛素分泌外，还兼具防治糖尿病血管并发症、降低血黏度的作用；格列吡嗪半衰期仅为1~2 h，是一种短效磺脲类降糖药，适合餐后血糖居高不下的糖尿病患者，因其低血糖的机会很小，适合老年人服用；格列喹酮口服后吸收快且完全，代谢后自肾脏排出的比例不足5%，而且作用温和，很少引起低血糖，特别适合老年机轻度、中度糖尿病肾病的患者使用。格列美脲属第三代磺脲类长效降糖药，是FDA批准的第一种可与胰岛素同时应用的磺脲类药物，1995年在瑞典首次上市后收到良好的效果，经临床试验证明，其使用剂量小而作用强，降糖作用与格列本脲效果一致，且较少引起低血糖，治疗2型糖尿病疗效确切，目前已在临床中得到较为广泛的应用。
总体来说，磺脲类药物的副作用发生率较低(2%~5%)，绝大多数患者对其具有较好的耐受性，但药物毕竟存在副作用，低血糖时磺脲类药物最常见和最危险的副作用，多因用药剂量过大或用药后没有及时进餐引起。此外，该类药物还会存在体重增加、消化道反应、肝功能损害、骨髓抑制等副作用。
2.2 双胍类
双胍类药物用于糖尿病治疗已有半个世纪，包括二甲双胍和苯乙双胍(降糖灵)两种。后者因副作用较大，在欧美国家已停止使用，在我国也趋于淘汰。目前应用较广的主要是二甲双胍，它可通过减少肝糖原异生和糖原分解、抑制肠道对葡萄糖的吸收、改善身体组织对胰岛素的敏感性等多种作用来降低空腹和餐后血糖，而且单独使用时不会引起低血糖，这一特点明显优于磺脲类药物。除降糖外，二甲双胍还具有调脂、降压、减肥、改善胰岛素抵抗、控制代谢异常、减少心血管并发症等多重功效，这种多面手功效，是其他降糖药不可比拟的，由此奠定了其在2型糖尿病治疗中的领军地位[5-6]。
胃肠道反应是二甲双胍最常见的副反应，如上腹部不适、恶心、呕吐、腹痛等，为减少该副反应，可采取缓慢加量、在餐中或餐后服药的办法。此外，该药还可能引起体重下降、巨幼红细胞性贫血等后果，但后者较为罕见。
2.3 葡萄糖苷酶抑制剂
-葡萄糖苷酶抑制剂以其平稳的降糖疗效、高度的安全性及显著降低心血管事件的发生，在口服降糖药中占有重要地位，同时它也是目前唯一被批准用于干预糖耐量受损的口服降糖药。临床用的 -葡萄糖苷酶抑制剂类药物主要有三种：阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖[7]。
-葡萄糖苷酶抑制剂类药物通过抑制肠粘膜上的 -葡萄糖苷酶，减缓肠道内葡萄糖的吸收速度，从而降低餐后高血糖，若长期使用则可通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖。由于它不刺激胰岛素分泌，本身不会引起低血糖，因此有助于减少血糖波动，使全天的血糖保持平稳，这种独特的"消峰去谷"作用，有助于降低糖尿病患者发生心血管疾病的危险。同时该类药物降糖作用温和，无药物继发性失效，对餐后血糖升高的2型糖尿病患者有着良好的疗效。
因 -葡萄糖苷酶抑制剂主要在胃肠道局部起作用，几乎不被吸收入血，故全身性副作用少见。消化道反应是因 -葡萄糖苷酶抑制剂类药物的主要副作用。可通过从小剂量开始、缓慢增加剂量减少该副作用发生。其他副作用有乏力、头痛、眩晕、皮肤瘙痒或皮疹等，但极少见。
2.4 格列奈类
格列奈类降糖药包括瑞格列奈和那格列奈，两者降糖效果基本相同。与磺脲类药物作用机制相似，格列奈类也属于胰岛素促泌剂，都是通过刺激胰岛 细胞分泌胰岛素来降低血糖的。但该类药物又有明显优于磺脲类降糖药的优点，它能改善和恢复胰岛素早时相分泌，所刺激的胰岛素分泌与生理性胰岛素分泌模式非常接近，避免了对胰岛 细胞的持续刺激，更合乎人体的生理需求[8]。
格列奈类药物具有"按需促泌"的优点，只有在血糖浓度高时才有胰岛素促泌作用，血糖浓度不高时，刺激胰岛素分泌作用减弱，因此，它能有效降低餐后高血糖，且不易引发低血糖。此外，它还有"快进快出"的优点，起效快、作用消失快，避免了对胰岛细胞的过度刺激，有助于减轻 细胞负担。
由于格列奈类药物具有"按需促泌"、"快进快出"的优点，且服药方式灵活，副作用少而且轻，安全性高，老年以及轻度肝肾功能不全2型糖尿病患者者均可放心使用。
2.5 噻唑烷二酮
噻唑烷二酮类药物又称胰岛素增敏剂，是20世纪80年代初期研制成功的一类新型口服降糖药，目前临床使用的主要是罗格列酮和吡格列酮，两者降糖能力相当[9-10]。
噻唑烷二酮类药物不刺激胰岛素分泌，它是通过多种途径增强机体对胰岛素的敏感性，改善胰岛 细胞功能来发挥降糖作用的。与传统的2型糖尿病治疗剂磺脲类及二甲双胍类相比，噻唑烷二酮在改善血糖控制的同时，常伴随着胰岛素水平的下降，疗效更持久，在治疗2型糖尿病及其并发症的同时不会引起低血糖，并具有独特的心血管保护作用，属于胰岛素增敏剂的后起之秀。
噻唑烷二酮类药物副作用较小，但也有其缺点，约有25%的糖尿病患者对该药无反应，还可引起体液潴留及水肿，因此继续开发出疗效高、毒性小的化合物是胰岛素增敏剂的研究方向。
3 合理选择降糖药
如上所述，降糖药种类繁多，作用机理及作用各不相同，在选择用药时首先要了解各类药物特点，在此基础上，结合每位患者的具体情况综合考虑，才能收到较好的疗效。选择降糖药时具体可以参考以下几点[11-13]。
3.1 根据2型糖尿病的自然病程选药
在2型糖尿病早期，血糖只是轻度升高，应该首先考虑选择改善胰岛素抵抗或延缓葡萄糖吸收的药物，前者有噻唑烷二酮类、双胍类，后者则如 -葡萄糖苷酶抑制剂。随着病情进一步发展，患者胰岛素分泌功能开始减退，此时需选用胰岛素促泌剂。而到了病情晚期，胰岛素功能趋于衰竭，则应采用胰岛素和降糖药联合或替代药物治疗。
3.2 根据高血糖特点选药
2型糖尿病可表现为空腹血糖高和餐后血糖高两种情况。对于初治时空腹血糖较高者，可给予短期胰岛素强化治疗，消除葡萄糖毒性作用后再改用口服降糖药。若主要是餐后血糖高，则应选 -葡萄糖苷酶抑制剂或格列奈类药物；若空腹和餐后血糖都高，治疗开始即可联合使用两种作用机理不同的口服药物，如“磺脲类+噻唑烷二酮类”、“磺脲类+双胍类”。
3.3 根据有无并发症选药
若患者同时伴有高血压、血脂异常及冠心病等疾病时，首先考虑使用噻唑烷二酮类、双胍类和 -葡萄糖苷酶抑制剂，这些药物既能降低血糖，又能抑制心血管病的发作。若患有慢性支气管炎、肺气肿、心力衰竭等缺氧性疾病，禁用双胍类药物，以免引起乳酸性中毒。如果有充血性心里衰竭、肝病，禁用噻唑二酮类药物。若有轻度肾功能不全，最好选用主要经胆道排泄的降糖药。
3.4 根据年龄选药
大多数的2型糖尿病患者为老年人，由于老年患者对低血糖的耐受能力差，为了避免低血糖带来的风险，老年人的血糖控制目标应适当放宽，且不宜选用强力降糖药，如优降糖等，而应选择服用方便、降糖温和、作用时间短的药物，如糖适平等。此外，老年人记忆力差，可优先选择每日只需服用一次的药物，如格列美脲。此外，对于儿童2型糖尿病患者这一特殊群体来说，二甲双胍是目前唯一被美国药品与食品监督管理局批准的用药。
3.5 根据体型胖瘦选药
若体型偏瘦，应优先使用胰岛素粗分泌剂，该类药物有致体重增加的副作用，对于消瘦者，可收到一举两得的效果。而对于体型偏胖者，首选双胍类或 -葡萄糖苷酶抑制剂，因为这些药物有胃肠道反应和体重下降的副作用，对于肥胖患者来说，可化害为利。
总而言之，糖尿病患者选药的基本原则，主要是将"药物特性"和"患者病情"两个方面有机结合，结合具体情况个体给药，而且要随着病情的变化随时调整，以确保患者能够维持正确全面的长期治疗，使病情长期处于理想或良好的控制中。
随着对糖尿病认识的深入，新的作用机制药物不断进入临床，使糖尿病完全可以预防与控制。长期临床试验证明，糖尿病患者只要坚持规范的治疗，进行合理运动、控制饮食及合理用药，将会良好的控制血糖、血压、血脂等各项指标，可以阻止或延缓并发症的发生与发展，提高患者的生活质量，使他们与正常人一样享受健康的生活。
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（收稿日期：2013-08-26）