摘 要：慢性荨麻疹是一种较为常见的变态反应性皮肤病，该病发病时间长，易反复，发病机制复杂。组胺释放与其发生密切相关，抗组胺药可有效控制症状，为慢性荨麻疹治疗的首选药物。第二代抗组胺药物的代表性药物有氯雷他定、依巴斯汀、阿司咪唑、西替利嗪等。拮抗H1受体阻止组胺与受体结合，影响变态反应的发生。其中枢镇静作用较第一代明显减弱，近几年来得到广泛应用。本文对近年第二代抗组胺药物对慢性荨麻疹的治疗进展作以综述。
关键词：第二代抗组胺药物 慢性荨麻疹 变态反应性皮肤病
抗组胺药物自1950年即获批用于治疗荨麻疹。持续的抗组胺治疗对于慢性荨麻疹治疗十分重要，且有研究报道指出连续使用抗组胺药物数年亦具有不错安全性。临床将第二代抗组胺药物作为治疗慢性荨麻疹的一线药物，对大多患者疗效不错。但单独使用此类药物，部分患者病情不能得到控制，需要联合用药。慢性荨麻疹发作反复、顽固难治，我们应该基于该特点着眼于远期疗效，关注患者生活质量，并以患者痊愈为治疗目标。抗组胺药物长期应用在慢性荨麻疹的治疗中，但其经典药物与第一代抗组胺药物均存在镇静、抗胆碱等不良反应。后研制出第二代抗组胺药物，其不良反应较轻，逐渐被广泛应用于慢性荨麻疹的治疗中。本文将对近年来第二代抗组胺药物对慢性荨麻疹的治疗进展作一综述，现报告如下。
第二代抗组胺药物的作用机制
竞争性与H1受体结合：抗组胺药物按作用机制分为H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂。我们探讨的第二代抗组胺药物属于前者，竞争性和H1受体结合，阻断组胺引发的生物学反应，发挥抗变态反应作用。至今竞争受体结合机制几乎可以解释所有的抗组胺药物的药理效应。此类药物须有以下特性：与H1受体有高亲和力同时具较高选择性；与受体解离和结合的速度较慢。不同种类的抗组胺药物对受体的亲和力不同，对比多种药物得出，第三代抗组胺药物地氯雷他定的亲和力可达到194.4，为目前临床上亲和力最高的抗组胺药物。但也有研究发现，受体亲和力不是影响药物治疗作用的唯一指标。
抗组胺药抗炎作用及机制：据相关研究得知，多种第二代抗组胺药物在治疗浓度下可以抑制炎症细胞介质释放从而抵抗变异性炎症。如抑制白三烯、前列腺素E2、白介素8等的释放和活性。还可抑制肥大细胞释放组胺、TNF-α等，影响内皮细胞黏附分子和趋化因子的活性，抑制粒细胞游走、聚集与浸润。有实验用多种第二代抗组胺药物作用于致敏小鼠，比较其抑制白三烯B4、白介素-4、白介素-5释放的效果，得出依匹斯汀的抗炎性相对更强。
抗组胺药物的分类：经研究发现，H1受体有活化与非活化两种状态，他们的数量处于动态平衡中，并可相互转化。在过敏反应发生时，组胺由肥大细胞释放，作用于H1受体，调节人体痛痒感觉。按照药物主要分为三代，分别是第一代抗组胺药物、第二代抗组胺药物与第三代抗组胺药物。(1)第一代药物代表有扑尔敏、苯海拉明、酮替芬、异丙嗪等；由于脑内同样存在H1受体，与睡眠和觉醒有关，一代抗组胺药可通过血脑屏障，使人体产生嗜睡的不良反应，所以对需集中精力的工作者来说，要谨慎服用。(2)第二代抗组胺药又称非镇静抗组胺药，几乎不会出现嗜睡情况，代表药物有氯雷他定、西替利嗪、阿司咪唑等；某些药物有一定心脏毒性，可引起患者偶发心悸，临床已避免使用。(3)第三代抗组胺药的临床应用效果目前还有待研究，有研究发现该类药物相比前两代具有不透过血脑屏障，心脏毒性小，吸收作用迅速，疗效较持久等优点。代表性药物有地氯雷他定、非索非那定、左旋西替利嗪等。
第二代抗组胺药物治疗慢性荨麻疹的临床应用与具体策略
患者教育与指导：慢性荨麻疹发病机制至今仍不明确，其病情反复发作、发作时皮肤表面出现大量风团与丘疹，瘙痒难耐，有些患者伴发血管性水肿。医生需告知患者此病发病特点，让患者具有辨认此病的方法，在良性发作时可自行按时按量服药以缓解痛苦。要告知患者若其伴发呼吸道不适，呼吸困难或其他系统疾病需尽快就医治疗。并需长期服药控制，预防再次发生，提高患者生活质量。
慢性荨麻疹的药物治疗方法：首先需要祛除病因，医生应详细采集病史，尽力寻找发作的病因和相关诱因，并做变应原检查或血清补体测定等。(1)一线治疗：第二代抗组胺药物为治疗慢性荨麻疹的首选药物，治疗见效后需慢慢降低药物剂量，慢性荨麻疹的首要治疗目标为控制风团发作，治疗效果达到标准之后需要使用最小剂量药维持治疗。治疗最少持续1个月，如有必要可延长到3～6个月或更长。大多患者经抗组胺药物治疗可控制病情。(2)二线治疗：若患者病情顽固难治，按时按量使用某种第二代抗组胺药治疗1～2周后症状没有明显缓解，可更换为其他类型抗组胺药物，或适当加大剂量并联合用药，夜晚可与第一代抗组胺药物联合使用，提高抗组胺效果。(3)三线治疗：若是一、二线治疗无明显效果，可考虑在治疗中加入雷公藤多苷片，需要注意其不良反应，如损害肝脏功能、生殖毒性等。也可服用多塞平，一种三环类抗抑郁剂，对慢性荨麻疹效果良好。还可以每日服用环孢素，但患者服用后不良反应发生率较高，所以只有在患者病情严重、使用抗组胺药物无效时才可使用。奥马珠单抗是一种生物制剂，可用于治疗难治性慢性荨麻疹，可以给患者每4周注射1次，效果良好。该药物具有罕见的过敏反应，使用时需密切观察。当慢性荨麻疹患者具有自身免疫基础，第二代组胺药物不能取得满意疗效时可使用免疫抑制剂。依据相关研究可知，对一些难以治愈的慢性荨麻疹患者实施补骨脂素长波紫外线或者中波紫外线治疗效果较为显着[1-3]。
加倍抗组胺药治疗慢性荨麻疹的疗效和安全性：有临床试验将入选的慢性荨麻疹患者80例随机分为两组，各40例。治疗组给予3倍常规剂量的抗组胺药，口服，1次/d。对照组给予常规剂量的抗组胺药，口服，1次/d，疗程均为8周。治疗结束时，治疗组治愈率为40.00%，治疗总有效率为57.50%；对照组治愈率为10.00%，治疗总有效率为25.00%。治疗组疗效明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。且两组均无明显不良反应。结果得出，加倍抗组胺药治疗慢性荨麻疹安全有效，治愈率高，复发率低。
第二代抗组胺药物与其他药物联合应用：治疗慢性荨麻疹时，若单独使用第二代抗组胺药物治疗无明显效果，可与第一代抗组胺药物联合应用，在选择联合用药时应该将第一代抗组胺药物作为联合首选药物[4-5]。如今需要对第一代药物做一个客观评价，有研究发现第一代抗组胺药物对慢性荨麻疹患者的治疗效果甚至优于第二代药物。Ka Pa Ian在1 000例慢性荨麻疹患者临床治疗与病因学分析中发现，因荨麻疹的瘙痒症状会导致患者难以入眠，第一代药物可以提高患者睡眠质量，所以在治疗时联合应用第一代抗组胺药物是一个有益的治疗方法。任何抗组胺药物的不良反应发生率均低于皮质激素、雷公藤多苷、环孢素、免疫抑制剂等，能够被患者接受。要注意的是，若不同类型抗组胺药物联合使用，应以提高用药效率，减少总剂量和不良反应为目标。有观点认为，H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂结合，两药可竞争肝脏药物代谢酶，有效升高血中抗组胺药物浓度，提高抗过敏疗效。但是经过进一步实验发现，第二代抗组胺药物的代谢不依赖于肝脏，所以两药不做联合使用治疗。有些药物具有增强抗组胺疗效的作用，如阿司匹林、利血平、吲哚美辛等，均为抗过敏和止痒的常用联合药。适量服用钙剂可降低毛细血管通透性，减轻炎症反应和组织水肿。临床治疗中，常配用有抗炎作用的中药。服用适量维生素C也有间接抗瘙痒和水肿的作用。
使用第二代抗组胺药注意要点：多种药物服用后，要考虑到药物的吸收效果、半衰期，关注血药浓度。使用抗组胺药要注意禁止与大环内酯类抗生素和抗真菌药一同使用。同时有心脏病者应谨慎使用第二代抗组胺药，避免使用阿司咪唑等心脏毒性较大药物，以防其加重心律失常，对患者造成危害。孕妇和哺乳期妇女也应该谨遵医嘱慎重服药，以免药物通过胎盘屏障对胎儿发育造成影响。合理选择使用单一或联合抗组胺药物，就可最大限度减少并发症的发生。
症状控制后的治疗
当慢性荨麻疹症状控制后，可低剂量持续服用第二代抗组胺药物作为反激动剂影响组胺受体的激活，降低活化受体数量，对慢性荨麻疹的治疗起长期稳定和预防复发作用。临床上暂时没有规定持续服药的时间长短，一般医生主张患者继续服药至少1个月，如有特殊情况考虑延长，有的长达1年。
结语
第二代抗组胺药为治疗慢性荨麻疹的一线药物，该类药物具有拮抗H1受体抗组胺，抑制炎症细胞介质释放从而产生抵抗变异性炎症作用。在慢性荨麻疹治疗中，可与第一代、第三代抗组胺药物和某些增强抗过敏疗效的药物联合使用。同时需注意合理选择与应用，最大限度避免并发症发生。此药在临床发展中前景广阔，值得进一步研究。如果我们能设计出标准化的H1抗组胺药加量及减量流程，将更有助于慢性荨麻疹患者的治疗与管理。若能寻找到可预测抗组胺药抵抗的相关免疫学指标，则能协助医生为患者及时修改和制定更个性化的诊疗方案。
[1]杨颜龙,易松柏,甄伟,等.卡介菌多糖核酸注射液联合地氯雷他定分散片治疗慢性荨麻疹106例疗效观察[J].皮肤病与性病,2017,39(1):72-73.
[2]赵艳霞,嬴双.浅析慢性荨麻疹临床预防与治疗要点[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志,2015,14(3):183-185.
[3]郝飞,钟华,宋志强.从抗组胺药的作用机制谈其治疗慢性荨麻疹的应用策略[J].中国皮肤性病学杂志,2009,23(11):763-764.
[4]刘雪梅.咪唑汀联合赛庚啶递减疗法治疗慢性荨麻疹94例临床观察[J].中国皮肤性病学杂志,30(10):1095-1097.
[5]郭玮,肖生祥.加倍剂量抗组胺药物治疗顽固性慢性自发性荨麻疹40例疗效观察[J].中国皮肤性病学杂志,2016,5(1):548.