[摘要] 目的 分析大剂量应用人血丙种球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIG）治疗新生儿ABO溶血病的临床疗效与安全性。 方法 选取我院2011年5月～2015年5月收治的32例ABO溶血病新生儿为研究对象，患儿均在蓝光照射治疗基础上加用IVIG，剂量为1 g/（kg·d），持续3 d。比较治疗前后患儿血清总胆红素（total bilirubin，TBIL）、血红蛋白（haemoglobin，Hb）变化及黄疸消退时间，并观察其不良反应发生情况。 结果 患儿治疗3 d后血清TBIL均较治疗前显著下降，降至（120.71±33.58）μmol/L，与治疗前差异有统计学意义（P<0.05）；治疗前后Hb未见明显变化（P>0.05）。患儿黄疸消退时间、住院时间分别为（5.15±1.37）d、（4.38±1.17）d。患儿治疗期间均未见发热、拒奶、皮疹等不良反应，总有效率为96.9%。 结论 大剂量应用IVIG治疗新生儿ABO溶血病起效时间快、效果佳，且安全性良好，对患儿预后的改善具有积极意义，值得推广。
[关键词] 大剂量；人血丙种球蛋白；新生儿ABO溶血病；安全性
[中图分类号] R722.18 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）06-0046-03
Clinical efficacy and safety analysis of large doses of intravenous immunoglobulins in treating ABO hemolytic disease of the newborn
XIAO Changshui
Department of Pediatrics， the People's Hospital of Ningguo City in Anhui Province， Ningguo 242300， China
[Abstract] Objective To analyze the clinical efficacy and safety analysis of large doses of intravenous immunoglobulins（IVIG） in treating ABO hemolytic disease of the newborn. Methods A total of 32 cases of the newborn with ABO hemolytic disease in our hospital from May 2011 to May 2015 were chosen for the study， and the newborn received 1 g/（kg·d） IVIG on the basis of blue light treatment for 3 days. Serum total bilirubin（TBIL） change， hemoglobin （Hb） change and jaundice eliminating time of the two groups of the newborn were compared， and the incidence of adverse reactions was observed. Results Compared with that before treatment， serum TBIL in children 3 days after treatment decreased significantly， and was （120.71±33.58） μmol/L， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was no significant change in Hb before and after treatment （P>0.05）. Jaundice eliminating time of children was （5.15±1.37） days， and hospitalization time was（4.38±1.17） days. During the treatment of children， there was no fever， refusal to milk， skin rashes and other adverse reactions， and the total effective rate was 96.9%. Conclusion Large dose of IVIG in the treatment of neonatal ABO hemolytic disease has faster onset time， better efficacy and better security， and positive significance in improving the prognosis of children. So， it is worth of promotion.
[Key words] Large doses； Intravenous immunoglobulins； ABO hemolytic disease of the newborn； Safety
新生儿ABO溶血病是由母儿ABO血型不合引发的疾病，主要临床表现包括病理性黄疸和高胆红素血症，病情严重者可继发胆红素脑病，并导致听觉障碍、脑瘫甚至智力低下等后遗症，严重影响患儿的生长发育及家庭生活质量[1]。人血丙种球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIG）在近年来新生儿ABO溶血病的治疗中受到了广泛关注，其具有免疫抑制和免疫增强双重作用，可有效封闭单核吞噬细胞系统Fc受体，封闭其对致敏红细胞的吞噬作用，起到阻断溶血过程的作用[2]。但目前临床对IVIG的应用剂量尚存在争议，有学者认为，小剂量多次注射能够更好地阻断疾病进展，但也有学者指出，大剂量一次性应用IVIG可更早地缓解患儿临床症状，改善预后质量[3]。为明确大剂量应用IVIG治疗新生儿ABO的临床疗效与安全性，本研究选取我院2011年5月～2015年5月收治的32例ABO溶血病新生儿进行前瞻性对照研究，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2011年5月～2015年5月收治的32例ABO溶血病新生儿，在患儿家属签署知情同意书后，给予大剂量应用人血白蛋白治疗。患儿出生平均日龄为（2.09±0.18）d，出生后平均体质量（3.48±0.49）kg，男19例，女13例。剖宫产22例，阴道分娩10例，A型血15例，B型血17例，黄疸出现时间<24 h 23例，黄疸出现时间24～48 h 9例。
1.2 选取及排除标准
选取标准：①母儿血清学溶血三项检查符合新生儿ABO溶血病诊断标准[4]：母亲为O型血，患儿为A型或B型血，或母亲为A型血，患儿为B型或AB型血，或母亲为B型血，患儿为A型或AB型血，且新生儿合并黄疸表现、血清学检查提示直接抗人球蛋白试验阳性或抗体释放试验阳性。②首诊及治疗均于我院完成。③患儿监护人知情同意，自愿参与此次研究。排除标准：①母亲合并妊娠期高血压病、妊娠期糖尿病、妊娠合并贫血、妊娠合并甲状腺功能减退等可能造成新生儿黄疸形成的疾病。②患儿合并Rh血型不合、红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷症、自身免疫性溶血等可能造成新生儿溶血形成的疾病。③发病3 d内死亡。
1.3 治疗方法
患儿入院后，均给予新生儿ABO溶血病的综合基础治疗，包括：①蓝光照射：行双面间断蓝光治疗，每日2次，每次8 h，经皮胆红素降至136.0 μmol/L后即可暂停蓝光照射24 h，如皮肤黄染反跳至轻度以上可再次照射。②静脉输注白蛋白：人血白蛋白静脉输注，每日1次，每次（1.0～1.5）g/kg，持续2～3 d。③肝酶诱导：苯巴比妥口服，每日1次，每次（3～5）mg/kg，或尼可刹米口服，每日3次，总量100 mg/kg。④其他治疗：适量补液、补充热卡、预防感染、纠正酸中毒、促进排便、减少肝肠循环（口服思密达）、退黄（口服茵桅黄退黄合剂），并予以对症支持治疗[5]。于此同时，给予IVIG（成都蓉生药业有限责任公司，国药准字S19993042，规格5% 50 mL 2.5 g），剂量1 g/kg，一次性应用，疗程3 d[6]。
1.4 观察指标
①相关指标检测：检测患儿治疗前、治疗1 d后、治疗2 d后、治疗3 d后血清总胆红素（total bilirubin，TBIL）变化及治疗前、治疗3 d后血红蛋白（haemoglobin，Hb）变化。并记录其黄疸消退时间及住院时间。②不良反应观察：观察患儿治疗期间发热、拒奶、皮疹等不良反应发生情况。③疗效评价：参照文献标准，对患儿临床疗效进行评价[7]：显效：治疗2 d内血清TBIL显著降低，黄疸消失；有效：治疗7 d内血清TBIL降低，黄疸基本消失；无效：血清TBIL降低，黄疸消失时间>7 d。总有效率=显效率+有效率。
1.5 统计学分析
所有数据采用spss18.0进行分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，组内比较采用重复测量方差分析（F检验），组间比较采用t检验，检验水准设定为α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有高度统计学意义。
2 结果
2.1 患儿相关指标检测结果
治疗后，患儿的黄疸平均消退时间为（5.15±1.37）d，平均住院时间为（4.38±1.17）d。治疗后1 d、治疗后2 d、治疗后3 d时的TBIL水平较治疗前呈明显下降趋势，且组内差异具有统计学意义（P<0.05）。在Hb水平的改变方面，治疗前后差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2 临床疗效与安全性
治疗3 d后，临床总有效率为96.9%（31/32），显效率78.1%（25/32），有效率18.8%（6/32），无效3.1%（1/32），治疗结果较为理想。在安全性方面，所有患儿治疗期间均未见发热、拒奶、皮疹等不良反应。
3 讨论
新生儿ABO溶血病的发生机制在于母亲与新生儿血型的差异引发的同族免疫性溶血反应，是导致新生儿TBIL升高、出现黄疸的主要因素之一，约占新生儿溶血病的85%以上[8]。光疗、白蛋白等对症支持治疗能够在一定程度上改善患儿症状，但在抑制溶血反应方面效果欠佳，严重者需换血治疗，大大增加了血源性疾病感染等严重并发症的发生风险[9]。
母胎间胎盘屏障并不完全，孕期出现的胎儿及母亲相互输血可导致母亲致敏，产生的IgG抗体通过胎盘进入胎儿循环，并与红细胞结合，可形成致敏IgG红细胞，同时，新生儿单核巨噬细胞可通过表面Fc-IgG受体，结合致敏IgG红细胞表面的抗体，导致红细胞溶血、死亡，引发新生儿ABO溶血病临床症状的发生与发展[10]。IVIG是自大量供体血浆中分离制成的人血免疫球蛋白，含有90%以上完整IgG及IgG亚型。IVIG进入患儿血液后，可迅速结合巨噬细胞表面Fc-IgG受体，封闭其结合致敏IgG红细胞作用，从而减少红细胞溶血、死亡，延缓溶血反应，降低血清TBIL水平[11]。在本次研究中，患儿治疗3 d后血清TBIL均显著下降，表明IVIG在降低TBIL方面的良好作用。同时，我们也发现，大剂量一次性注射IVIG后，患儿的TBIL下降速度和幅度较既往临床研究[12]更加显著，考虑与大剂量一次性应用IVIG可保证药物与巨噬细胞Fc-IgG受体结合更为充分，从而更为彻底地抑制溶血反应有关。既往临床研究显示[13]，小剂量多次给药方案虽然IVIG药量更大，但由于其与受体结合不甚充分，导致溶血反应抑制并不彻底，亦无法有效降低胆红素生成速度。本研究中采用大剂量IVIG，治疗前后患儿的Hb则无明显变化，表明患儿的溶血控制良好，亦印证了上述结论。
由于IVIG并无直接消除胆红素的作用，故早期一次性应用大剂量IVIG是降低胆红素生成、改善患儿黄疸症状的重要前提。本研究结果显示，大剂量应用IVIG不仅并未导致发热、拒奶、皮疹等不良反应发生，安全性良好，且与既往临床研究相比，明显缩短了患儿黄疸消退时间及住院时间，表明该方案在延缓病情进展、及时改善临床症状、降低严重并发症发生率方面均具有积极作用[14]。在临床疗效的观察中，其临床总有效率为96.9%，与Mundy等[15]临床研究结果接近，这是小剂量多次给药无法达到的疗效。此外，Basu等[16]指出，IVIG在发挥免疫抑制作用的同时，还可通过提高组织间隙及血清IgG水平，发挥中和细菌抗原、减轻中毒症状、调节免疫缺陷的作用，对患儿感染等并发症的预防亦有着积极作用。 综上所述，大剂量应用IVIG能够在短时间内改善新生儿ABO溶血病患儿临床症状，有效控制其溶血状态，在保证治疗安全性的前提下，可作为首选方法。因此，我们认为，大剂量一次性应用IVIG治疗新生儿ABO溶血病是安全、有效的，值得临床广泛推广应用。
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