摘 要：目的 探讨儿童肺炎支原体肺炎(MPP)发生肝损害的危险因素。方法 回顾性分析2018年1月—2021年1月天津中医药大学第一附属医院收治的265例MPP患儿的临床资料和实验室指标，根据其有无合并肝损害分为单纯MPP组及MPP合并肝损害组。比较两组间相关指标的差异，并对患儿发生肝损害的相关因素进行Logistic回归分析。结果 265例MPP患儿中有26例发生肝损害(发生率9.8%),单因素分析表明，两组在热峰(>39.0℃)、热程(≥7 d)、住院时间(≥10 d)、大环内酯类抗生素应用(≥7 d)、胸腔积液、肺实变、肺不张、累计肺叶≥2、心肌损害、D-二聚体值(>200μg/L)、外周血白细胞计数>10×109/L、C-反应蛋白>10 mg/L、乳酸脱氢酶>120 U/L及激素使用方面比较，差异均有统计学意义(均P<0.05);多因素Logistic回归分析结果显示，热峰(>39.0℃)、热程(≥7 d)、住院病程(≥10 d)、大环内酯类应用(≥7 d)、累计肺叶≥2、胸腔积液、肺实变、肺不张、心肌损害、白细胞计数>10×109/L、C-反应蛋白>10 mg/L、乳酸脱氢酶>120 U/L及D-二聚体值>200μg/L均为导致儿童MPP发生肝损害的独立危险因素(OR>1,P<0.05),糖皮质激素应用则为保护性因素。结论 较高的热峰、较长的热程、较重的肺内影像学改变及过强免疫炎症反应和高凝状态等是MPP发生肝损害的高危因素，而糖皮质激素应用则为保护性因素，临床应当权衡利弊，及时干预，从而降低并发症的发生，改善患儿预后。
关键词：肺炎支原体肺炎 儿童 肝损害 危险因素
Analysis of influencing factors of liver damage in children with Mycoplasma pneumoniae pneumonia
HUANG Zheng-Guang LI Xin-Min SUN Dan
First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine;National Clinical Research Center for Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion;
Abstract：Objective To explore the risk factors of liver damage in children with Mycoplasma pneumoniae pneumonia(MPP).Methods The clinical data and laboratory indicators of 265 children with MPP admitted to our hospital from January 2018 to January 2021 were retrospectively analyzed. According to the presence or absence of liver damage, they were divided into simple MPP group and MPP combined liver damage group. The difference in related indicators between the two groups, and the logistic regression analysis of the factors related to liver damage in children.Results 26 of the 265 children with MPP had liver damage(incidence rate 9.8%). Univariate analysis showed that the two groups were in heat peak(>39.0 ℃), heat history(≥7 d), hospitalization time(≥10 d), Application of macrolide antibiotics(≥7 d), pleural effusion, pulmonary consolidation, atelectasis, cumulative lobes ≥2, myocardial damage, D-dimer value(>200 μg/L), peripheral blood white blood cell count> 10×109/L, C-reactive protein>10 mg/L, lactate dehydrogenase>120 U/L, and hormone use were statistically different(P<0.05); the results of multivariate logistic regression analysis showed that the heat peak(>39.0 ℃), heat course(≥7 d), hospitalization course(≥10 d), application of macrolides(≥7 d), cumulative lobes ≥2, pleural effusion, lung consolidation, atelectasis, myocardial damage, white blood cells Count>10×109/L, C-reactive protein>10 mg/L, lactate dehydrogenase>120 U/L and D-dimer value >200 μg/L are independent risks of liver damage in children with MPP Factors(OR>1, P<0.05), glucocorticoid application is a protective factor.Conclusion Higher heat peak, longer heat duration, heavier lung imaging changes, excessive immune inflammatory response and hypercoagulable state are high risk factors for liver damage in MPP, while glucocorticoid application is protective Factors, clinicians should weigh the pros and cons and intervene in time to reduce the incidence of complications and improve the prognosis of children.
Keyword：Mycoplasma pneumoniae pneumonia; Children; Liver damage; Risk factors;
肺炎支原体肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia, MPP)是由肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae, MP)感染引起的呼吸道急性感染性疾病，占儿童社区获得性肺炎住院患儿的10%～40%[1-2]。MPP具有临床症状多样、病程长、并发症多等特点，不仅能够导致胸腔积液、肺不张、肺坏死等呼吸系统损害，还可发生皮肤黏膜损害、肝损害、心肌损害、自身免疫性溶血等肺外并发症。研究[3]表明，大约四分之一的MPP患儿有肺外系统的并发症，而在受累的肺外系统中，以消化系统最为常见，常表现为肝功能损害[4],且MPP合并肝损害的患儿临床症状及体征并不典型，临床极易漏诊，加之临床用于治疗MPP的大环内酯类药物本身也存在潜在的肝损害反应，严重影响患儿身体健康及疾病预后。因此，针对儿童MPP合并肝损害的临床特征进行早期识别和干预具有重大意义。目前，国内外关于儿童MPP并发肝损害危险因素的研究报道较少，本研究通过对MPP住院患儿的临床资料进行回顾性分析，探讨儿童MPP合并肝损害的临床特点及其相关影响因素，以期为临床后续防治提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 资料来源
收集2018年1月—2021年1月天津中医药大学第一附属医院儿科收治的265例MPP患儿的临床资料，其中男性139例，女性126例，平均年龄(6.8±1.6)岁。纳入标准：①年龄<14岁；②符合第7版《诸福棠实用儿科学》[5]及《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识》中小儿MPP诊断标准[6]:临床上有肺炎临床表现和/或肺部影像学改变，实验室诊断符合血清学急性期抗体检测MP-IgM 1∶160或急性期、恢复期双份血清MP-IgM抗体呈4倍以上改变；③入院前未使用具有潜在肝毒性药物，临床资料保存完整者。排除标准：①血清学检测MP-IgM抗体滴度<1∶160或呼吸道病毒(流感病毒A、流感病毒B、副流感病毒1、副流感病毒2、副流感病毒3、呼吸道合胞病毒、腺病毒)、肺炎衣原体抗体检测阳性结果的患儿；②合并恶性肿瘤者；③合并免疫功能异常者；④合并重要脏器功能不全者；⑤排除人巨细胞病毒(CMV)、EB病毒、肝炎病毒(甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒)感染及长期大量用药存在药物性肝炎可能性的患儿。
1.2 方法
临床资料收集：①一般资料：年龄、性别；②症状：发热热峰、热程；③实验室指标：白细胞计数、C-反应蛋白、乳酸脱氢酶；④胸部影像学改变：累计肺叶、胸腔积液、肺实变、肺不张；⑤合并症：肝功能损害(丙氨酸氨基转移酶ALT正常值2倍以上)、心肌损害(心电图有ST-T改变、心律失常或CK-MB 2倍以上升高);⑥其他：激素使用、住院病程及大环内酯类应用时间。
1.3 统计学分析
采用spss 19.0统计软件对数据进行统计分析，计数资料数据以[例(%)]形式表示，组间比较采用χ2检验，采用多因素Logistic回归分析MPP合并肝损害的危险因素，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 MPP患儿合并肝损害发生率及单因素分析
见表1。
265例MPP患儿中合并肝损害26例，发生率为9.80%(26/265)。单因素分析表明：两组患儿性别、年龄比较，差异均无统计学意义(均P>0.05);MPP合并肝损害组患儿在热峰(>39.0 ℃)、热程(≥7 d)、住院时间(≥10 d)、胸腔积液、肺实变、肺不张、累计肺叶(≥2)、大环内酯类应用时间(≥7 d)、心肌损害、D-二聚体值(>200 μg/L)及白细胞计数(>10×109/L)、C-反应蛋白(>10 mg/L)、乳酸脱氢酶(>120 U/L)及激素使用率方面与单纯MPP组比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。
表1 MPP患儿发生肝损害的单因素分析[例(%)]
2.2 MPP患儿合并肝损害的Logistic分析
多因素Logistic分析表明：热峰(>39.0 ℃)、热程(≥7 d)、住院时间(≥10 d)、累计肺叶(≥2)、胸腔积液、肺实变、肺不张、大环内酯类应用时间(≥7 d)、心肌损害、D-二聚体值(>200 μg/L)及白细胞计数(>10×109/L)、C-反应蛋白(>10 mg/L)及乳酸脱氢酶(>120 U/L)均是儿童MPP发生肝损害的独立危险因素(OR>1,P<0.05),糖皮质激素应用则为保护性因素。儿童MPP发生肝损害的多因素Logistic分析见表2。
表2 儿童MPP发生肝损害的多因素Logistic分析
3 讨论
MP是儿童呼吸道感染最常见的病原体之一，在全球范围内广泛流行，其致病机制复杂，主要包括通过黏附(P1粘附素等)及细胞毒效应(过氧化氢、社区获得性肺炎呼吸窘迫综合征毒素等)对呼吸道上皮造成直接损伤[7],通过免疫机制引起呼吸道及肺外系统损伤[8]。由于MP的固有特性(缺乏细胞壁),其对作用于细胞壁的抗菌药物天然耐药，且受限于药物的不良反应，目前针对儿童MPP的抗菌治疗首选是大环内酯类抗生素，虽能减少 MP 病原体的复制，但却不能完全改善MP造成的免疫损伤，且近年来随着第1代、第2代大环内酯类的广泛应用，其耐药问题日益突出[9]。有相关研究[10]指出，对大环内酯类耐药的MPP患儿更容易出现肺外系统并发症。MPP肺外并发症中，以消化系统并发症最为常见，常表现为肝功能损害，其具体机制目前研究尚不明确，有学者认为，MP感染后可直接通过血液定位于肝脏上皮细胞，引起肝损伤[11-12];另一种假说则认为与MP感染后介导的免疫损伤有关，由于MP可作为人体心、肝、脑及平滑肌细胞的共同抗原诱导自身抗体产生，与相应抗原结合形成免疫复合物，激活补体和炎性免疫系统，从而引起各个系统靶器官损伤[13]。
国内外相关研究[14-15]表明，MPP合并肝损害发生率在7.7%～10.26%之间，本研究为9.8%,差异可能与地域、流行时间因素有关，但也说明MPP合并肝损害并不少见，国内外也都有相关病例报道。本研究结果表明，合并肝损害的MPP患儿较单纯MPP患儿热峰高、热程长、炎性指标高、临床症状重、肺内外并发症多，更易发生高凝状态，提示MPP合并肝损害的患儿存在过强炎症反应参与病程进展，更易形成重症或难治性MPP[16]。
多因素Logistic回归分析结果显示，热峰(>39.0 ℃)、热程(≥7 d)、住院时间(≥10 d)、累计肺叶(≥2)、胸腔积液、肺实变、肺不张、大环内酯类应用时间(≥7 d)、心肌损害、D-二聚体值(>200 μg/L)、白细胞计数(>10×109/L)、C-反应蛋白(>10 mg/L)及乳酸脱氢酶(>120 U/L)均是儿童MPP发生肝损害的独立危险因素(OR>1,P<0.05),而糖皮质激素应用则为保护性因素。通过对上述相关因素进行分类，可归纳为以下5个方面：①过强炎症反应：MPP患儿由于肝脏细胞发育不完善，对炎性免疫损伤比较敏感，在机体过强炎症反应状态下，最易发生肝损害。相关因素包括热峰(>39.0 ℃)、热程(≥7 d)及外周血白细胞计数>10×109/L、C-反应蛋白>10 mg/L、乳酸脱氢酶>120 U/L,其中热峰、热程可间接反映机体内未控制的炎症反应的程度及状况，本研究中热峰>39.0 ℃的MPP患儿发生心肌损害的风险是热峰≤39.0 ℃患儿的2.67倍，热程(≥7 d)的MPP患儿发生肝损害的风险明显高于热程<7 d的患儿，这与相关文献[17]报道一致。白细胞计数及C-反应蛋白是反映机体炎性反应程度最为直接的非特异性标记物，与机体炎性损伤密切相关，且CRP水平明显升高是难治性MPP的预测指标之一；LDH与CRP一样，在难治性MPP或重症MPP中多明显升高，是激素用药的参考指标之一，同时LDH升高本身也与肝损害密切相关[18]。糖皮质激素作为MPP合并肝损害的保护性因素，也间接证明了过强炎症反应在MPP合并肝损害中发挥重要作用。因此，对于发热程度重、持续时间长且炎性指标明显高于正常的MPP患儿，要高度注意肝细胞损伤可能性的发生。②较重的呼吸系统受累：存在过强炎症反应的MPP患儿可引起肺部组织损伤，具体可表现为临床症状的呼吸困难，CT下可见多肺叶受累、肺实变、肺不张及胸腔积液等肺部并发症，是重症儿童社区获得性肺炎的特异性评价指征[19]。本研究发现，多肺叶受累、肺实变、肺不张及胸腔积液均是MPP患儿发生肝损害的高危因素，提示重症MPP患儿更容易发生肝损害。③肺外并发症：MPP肺外系统并发症中，心血管系统是仅次于消化系统的第二大常见并发症，且多数表现为心肌损害[20]。本研究中，出现肝损害的MPP患儿较肝功能正常的患儿更容易出现心肌损害，这可能是由于MP与人体心、肝等组织器官存在共同抗原，MP感染后可刺激机体产生自身抗体，通过抗原抗体反应造成损伤[21]。④高凝状态：MP感染后可产生过强炎症反应形成血管内皮损伤，激活血小板及凝血酶，诱发高凝状态：D-二聚体作为一个MP感染后对人体凝血系统影响的重要指标，其水平与机体炎性反应密切相关[22]。本研究中D-二聚体值升高是MPP患儿发生肝损害的一个高危因素，推测与其造成高凝状态的过强炎症反应有关。⑤较长时间的大环内酯类抗生素应用：儿童常用的大环内酯类抗生素包括以红霉素为代表的第一代大环内酯类及以阿奇霉素为代表的第二代大环内酯类，目前无论何种大环内酯类抗生素都有潜在肝损害可能，且出现肝损害的概率与药物应用时间呈正相关[23],近几年国内外也都有关于儿童应用大环内酯类造成肝损害的报道[24]。本研究结果表明，较长时间的应用大环内酯类是儿童MPP合并肝损害的危险因素，与上述研究一致，临床需高度注意。
综上所述，热峰、热程、较长时间的大环内酯类应用、胸腔积液、肺实变、心肌损害、CRP、LDH及高凝状态等是儿童MPP发生肝损害的独立危险因素，糖皮质激素应用为保护性因素。临床应当早期识别和干预，改善预后。
[1] 中华医学会儿科学分会呼吸学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童社区获得性肺炎管理指南(2013修订)(上)[J].中华儿科杂志，2013,51(10):745-752.
[2] Jain S,Wilams DJ,Arnold SR,et al.Community-acquired pneumonia requiring hospitalization among US children[J].N Engl J Med,2015,372(9):835-845.
[3] Waites KB ,Talkington DF.Mycoplasma pneumoniae and its role as a human pathogen[J].Clin Microbiol Rev,2004,17(4):697-728.
[4] Li CM,Gu L,Yin SJ,et al.Age-specific mycoplasma pneumoniae pneumonia-associated myocardial damage in children[J].J Int Med Res,2013,41(5):1716-1723.
[5] 诸福堂，胡亚美，江载芳.实用儿科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2002:1185-1204.
[6] 刘瀚旻，马融.儿童肺炎支原体肺炎中西医结合诊治专家共识(2017年制定)[J].中国实用儿科杂志，2017,32(12):881-885.
[7] Balish MF.Mycoplasma pneumoniae attachment proteins and toxinsas mediators in disease production[J].Curr Pediatr Rev,2013,9(4):296-303.
[8] Waites KB.What's new in diagnostic testing and treatment approaches for Mycoplasma pneumoniae infections in children?[J].Adv Exp Med Biol,2011,719(1):47-57.
[9] Dong XP,Dong YQ,Lan MA ,et al.Surveillance of drug-resistance in Mycoplasma pneumoniae and analysis of clinical features of Mycoplasma pneumoniae pneumonia in childhood[J].Chin Med J(Engl),2013,126(22):4339-4341.
[10] Zhou Y,Zhang Y,Sheng Y,et al.More complications occurred in macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia[J].Antimicrob Agents Chemother,2014,58(2):1034-1038.
[11] Jeong HT,Oh JY,Song JE,et al.Mycoplasma pneumoniae-associated Hepatitis without Lung Involvement[J].Korean J Gastroen-terol,2017,70(1):50-53.
[12] Hiew TM,Tan AM,Ong EK,et al.Unusual manifestations of Mycoplasma pneumoniae infection in children[J].Singapore Med J,1995,36(3):293-298.
[13] Poddighe D.Extra-pulmonary diseases related to Mycoplasma pneumoniae in children:recent insights into the pathogenesis[J].Cur Opin Rheumatol,2018,30(4):380-387.
[14] Kim KW,Sung JJ,Tchah H,et al.Hepatitis associated with Mycoplasma pneumoniae infection in Korean children:a prospective study[J].Korean J Pediatr,2015,58(6):211-217.
[15] 毕玉娜，袭学芹，盛红玲，等.肺炎支原体肺炎伴肝损害患儿肝功能情况及其与年龄的关系[J].山东医药，2018,58(40):60-61.
[16] 陈俐丽，林苗苗，王慧燕，等.温州地区儿童肺炎支原体感染合并肝损害的研究[J].中国卫生检验杂志，2019,29(22):69-72.
[17] Yamamoto N,Arima H,Sugiura T,et al.Midazolam inhibits the formation of amyloid fibrils and GM1 ganglioside-rich microdomains in presynaptic membranes through the gamma-aminobutyric acid A receptor[J].Biochem Biophys Res Commun,2015,457(4):547-553.
[18] Gao M,Wang K,Yang M,et al.Transcriptome analysis of bronchoalveolar lavage fluid from children with mycoplasma pneumoniae pneumonia reveals natural killer and t cell-proliferation responses[J].Front Immunol,2018,9(6):1403-1415.
[19] 李昌崇，尚云晓，沈叙庄，等.儿童社区获得性肺炎管理指南(2013修订)(下)[J].中华儿科杂志，2013,51(11):856-862.
[20] 张俊娟，徐丽娟，李玉珍，等.肺炎支原体肺炎患儿发生心血管系统损害的危险因素分析[J].现代生物医学进展，2016,16(24):4709-4711.
[21] Quan H.Extrapulmonary mycoplasma infection of clinical analysis[J].J Chinese General Med,2013,22(9):1352-1353.
[22] 余刚，崇蕾，苏苗赏，等.儿童肺炎支原体肺炎50例临床特征与高凝状态研究[J].医学研究杂志，2019,48(2):114-116.
[23] 梁瑞梅.大环内酯类抗生素的不良反应分析[J].临床合理用药杂志，2013,6(2):136-137.
[24] 赵振满，张东粉，张锡刚，等.注射用乳糖酸阿奇霉素致严重肝损伤1例[J].军事医学，2016,40(3):266-267.