摘 要： DM慢性并发症的早期诊治是逆转病情、提高患者生存质量和延长预期寿命的关键。DM慢性并发症起病隐匿,容易被忽视,核医学影像技术以早期发现病变血流、功能、代谢改变为主,可指导治疗并判断预后。本文对核医学影像技术在DM慢性并发症中的应用价值进行综述,旨在促进其正确应用并降低DM慢性并发症的危害。
关键词： 糖尿病; 并发症; 核医学; 影像; 技术;
Abstract： Chronic complications of diabetes mellitus are usually latent and unnoticeable at the early stage.Therefore,in diabetic patients,early detection and intervention are pivotal points for improving life quality and prolonging life span.Nuclear medicine imaging technology performs an irreplaceable role in monitoring blood flow,function and metabolism changes of early lesions,which plays a potential role in early diagnosis,management and prognosis estimation.In order to promote the application of nuclear medicine imaging technology in the diagnosis and treatment of chronic diabetic complications,we reviewed the utilization and progress in this field.
Keyword： Diabetes mellitus; Complication; Nuclear medicine; Image; Technology;
临床医学各专业间的深层次交叉是精准医学及个性化医疗基础之一。目前，中国DM患者全球最多，成人DM患病率约11%，估算DM患者1.14亿，DM前期患病率约35%[1]。
核医学影像技术以检测脏器血流灌注（特别是微血管血流灌注）、功能及代谢见长，显像原理基于注射显像剂后同一时间点病变组织与正常组织放射性显像剂分布浓度的差异性，通过显像仪器探测及后处理，能尽早发现病变并进行半定量评估。近年来，核素介入影像、分子影像、多探针（多种显像剂）技术、多模态（多种影像融合）技术的发展，进一步提高了核医学显像技术的敏感性和特异性，有望在DM慢性并发症早期诊断、指导治疗及预后判断中发挥重要作用。本文对核医学影像技术在DM慢性并发症，如DM心血管和脑血管病变、DKD及糖尿病周围神经病变（DPN）中的应用价值进行综述，使临床医师有更为全面的了解。
一、DM心血管病变的核素显像
糖尿病心肌病（DCM）是DM患者发生心力衰竭并影响其预后的重要因素，在进展为不可逆性扩张性心肌病前进行干预才能取得较好的治疗效果。因此，早期检测DCM有重要意义[2]。有研究[3]调查我国104家医院25000例T2DM患者发现，14.6%合并心血管病变。因此，防治心血管病变对T2DM有重要意义。
有研究[4]证实，DCM早期主要由微血管损害引起。利用单光子发射计算机断层扫描仪（SPECT）进行核素心肌灌注显像，不仅提供血流减少性疾病和肌膜完整性的生理信息，还能对主要心脏不良事件进行风险评估[5]。与冠状动脉造影比较，SPECT具有无创、安全的优势，特别是在冠状动脉造影等技术无法显示的微血管病变中独具价值，临床应用日趋广泛[2]。对中国821例T2DM患者行SPECT运动负荷心肌灌注成像，以筛查无症状心肌缺血，发现合并DR、LDL-C-TC水平升高的男性患者，无症状心肌缺血风险增加[6]。对无症状但心肌灌注异常T2DM患者进行针对性连续追踪检查，可及时发现并干预病情进展[7]。门控心肌灌注断层显像以心跳触发多门电路技术采集图像，可同时观察室壁运动，并获得左室收缩末期、舒张末期容积、左室射血分数（LVEF）及室壁增厚率等信息；作为一种心室功能三维评估技术，在患者预后，尤其是心源性死亡预测方面独具价值[5]。对533例DM患者行门控心肌灌注断层显像发现，即使心肌灌注影像正常，左心室功能可能已受损，通过该检查所得心脏收缩功能参数有助于早期识别需要干预治疗的DM患者[8]。临床常用的18F-氟代脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射计算机断层（PET）的心肌代谢显像可显示存活心肌情况。99mTc-MIBI和18F-FDG双核素心肌灌注/代谢显像及门控心肌灌注显像对DM心肌损害早期诊断价值研究[2]发现，部分患者有心肌损害并存活，LVEF正常（>50%），较正常志愿者低，表明核素显像在早期发现心脏微血管损害中独具价值。
二、DM性脑病的核素显像
DM患者脑皮质血流灌注不同程度降低，可引起脑功能受抑，导致皮层对信息认知、加工、整合发生障碍，即认知功能降低[9]。10.1%的T2DM患者合并脑血管病变[3]。
MRI等结构性检查方法能显示脑白质病变、腔隙性脑梗塞、脑萎缩等病理改变；脑功能影像技术包括SPECT、PET、磁共振波谱及磁共振动脉自旋标记成像等[9]。脑血流灌注改变是脑部病变的重要诊断依据，15O-H2O PET显像是目前局部脑血流灌注测量的“金标准”[10]。齐颖等[11]对CT及MRI结果正常的老年T2DM患者行SPECT脑血流灌注显像发现，左颞叶皮质血流存在不同程度放射性减低及缺损，对部分患者行18F-FDG PET脑代谢显像发现，左颞叶皮质和左侧海马存在不同程度放射性减低及缺损，说明脑血流灌注减低及脑细胞糖代谢水平降低早于脑实质结构性改变。对29例阿尔兹海默症（AD）及18例DM相关痴呆患者进行脑血流灌注SPECT随访研究[12]发现，后者表现为额颞叶及边缘叶小灶性灌注减低，后续11C-Pi B PET显像（可特异性识别淀粉样沉淀）提示病灶区域无异常放射性分布，说明DM相关性痴呆发病机制及影像学表现与AD不同，临床实践中需采取不同的干预措施。对749例无痴呆表现老年患者行8F-FDG PET脑代谢显像发现，DM组额叶、颞顶叶及扣带回区放射性摄取低于正常人群，即相应脑区葡萄糖代谢率降低，这种现象早于认知功能障碍数年，糖代谢受损可能是神经损伤原因之一[13]。因此，SPECT脑血流灌注断层显像可敏感显示亚临床脑缺血；在CT、MRI脑结构检查及认知功能正常的情况下，PET显像可早期发现和预测脑功能障碍导致的认知功能降低，表现为葡萄糖利用率降低。
三、DKD的核素显像
T2DM患者DKD发病率约25%，是发达国家终末期肾病的首要原因。DKD患者心血管意外风险高于冠心病患者[14]。随着我国DM患者基数的不断增长，住院患者中，DM已超越肾小球肾炎成为慢性肾脏疾病的首要原因[15]。
DKD分为5期，Ⅰ期以肾小球高滤过为特征，GFR升高，尿微量白蛋白阴性；Ⅲ期GFR降低，可持续检出尿微量白蛋白20～200 g/min。182例中老年DM患者行99mTc-DTPA肾动态显像发现，微量蛋白尿组及临床蛋白尿组GFR低于正常蛋白尿组，3组肾曲线高峰时间较健康人群延迟[16]。对105例T2DM患者行肾动态显像测定GFR和肾有效血浆流量（erpF）并与同期尿白蛋白比较分析发现，DKD早期GFR、ERPF升高，随着尿白蛋白升高，出现GFR升高（反映肾小球功能）、ERPF减低（反映肾小管功能）的“分离现象”，说明DKD肾小管损伤早于肾小球损害[17]。上述研究表明，99mTc-DTPA肾动态显像可准确测定GFR，捕捉至关重要的Ⅰ、Ⅲ期，从而早期干预DKD；另外，肾动态显像GFR升高、ERPF减低的“分离现象”可作为早期诊断DKD的临床指标之一。高达40%的中度蛋白尿DM患者尿蛋白可恢复正常，50%的GFR降低患者可表现为中度蛋白尿，甚至正常。因此，DKD患者除尿蛋白外，还应进行敏感性更高的GFR评估，但临床实践中对其使用不够，是DKD管理的缺陷[14]。
四、DPN的核素显像
核医学影像在DPN，如糖尿病足（DF）、胃轻瘫方面有所作为。运用SPECT骨三相检查观察足部血流、血池改变及骨病变，简单易行，PET/CT更为敏感特异。有研究[18]显示，核医学SPECT/CT白细胞炎症显像可评估DF骨髓炎抗生素治疗效果。对25例急性夏克氏骨关节病DF患者进行X线、MRI、18F-FDG PET/CT检查（结果以最大标准化摄取值SUVmax表示）记录基线水平，X线证实无骨受累；治疗至临床恢复后，多次PET/CT检查示SUVmax逐渐降低，直至SUVmax<2,MRI提示炎症消退；表明PET/CT可量化炎症过程，更好地指导急性夏克氏骨关节病治疗[19]。与其他影像学方法比较，18F-FDG PET显像和99mTc-HMPAO标记的白细胞SPECT显像在DF骨髓炎检测方面有高特异性[20]。
目前，DM胃轻瘫的诊断与治疗均存在不足，T1DM患者胃轻瘫发病率为5%,T2DM患者胃轻瘫发病率为1%[21]。DM患者出现恶心、呕吐、早饱、腹痛时，功能显像有助于查找病因与鉴别诊断。核素胃排空显像的胃排空延迟，是DM胃轻瘫评估的“金标准”[21]。胃轻瘫患者胃半排空时间与血肌酐、24 h尿微量清蛋白排泄率呈正相关，与e GFR呈负相关，提示DM性胃轻瘫与肾功能损伤相关[22]。
五、核素检查辐射剂量的安全性
核素显像建立在脏器组织和细胞对显像剂特异性结合或分子代谢基础上，能反映脏器或组织特定功能和代谢特征，与超声、放射学等以解剖结构改变检查为基础的影像学技术截然不同，可优势互补，但无法完全替代。
核医学发展严格遵守国际辐射防护委员会提出的放射防护核心三原则，即放射实践的正当性（放射实践的获益要大于付出的代价）、放射防护的最优化和个人剂量限值[23]。在辐射实践中，当电离辐射检查给患者带来临床获益高于不良作用时，这项检查就是正当的。核素检查在DM并发症中有较好的应用价值，符合辐射实践的正当性原则。辐射有效剂量小于100 m Sv，不会引起癌症风险增加；吸收剂量低于100 m Gy，组织器官不会出现临床功能损伤，不存在确定效应的风险，既适用于单次急性照射，也适用于每年反复持续小剂量照射的情况[24]。PET显像剂多为18F-FDG，以肿瘤代谢显像为例，单次有效剂量约5.7 m Sv;SPECT显像剂多为99m Tc，以剂量较高的负荷心肌灌注显像为例，单次有效剂量为12.5 m Sv，距100 m Sv有较大空间[25]，得益于国家标准及相关法律法规的指导及放射医学监护队伍的严格监管。我国核医学逐渐发展壮大，核素检查已成为各大医院常规开展且不可或缺的项目。
六、小结
核医学影像以显示血流、功能、代谢见长，具有敏感性较高的优势，能捕捉大部分DM慢性并发症（除DR外）的早期变化；对DM性心血管病变、脑血管病变、DKD、DF及胃轻瘫的早期诊治及预后判断有重要意义。我国是DM高发病率国，在寻找更特异的分子探针和研发更敏感探测设备的同时，应促进现有核素检查技术在DM慢性并发症早期诊断和病情监控中的应用，使广大DM患者获益。
[1]杨文英.中国糖尿病的流行特点及变化趋势.中国科学:生命科学,2018,48:812-819.
[2]张伟晓,盛丹丹,许小飞,等.18F-FDG和99mTc-MIBI双核素心肌代谢/灌注显像及门控心肌灌注显像在糖尿病心肌损害早期诊断中的应用.实用医学杂志,2016,32:3303-3306.
[3]Ji L,Hu D,Pan C,et al. Primacy of the 3B approach to control risk factors for cardiovascular disease in type 2 diabetes patients.Am J Med,2013,126:e11-e22.
[4]Shah MS,Brownlee M. Molecular and cellular mechanisms of cardiovascular disorders in diabetes. Circ Res,2016,118:1808-1829.
[5]Mordi IR. Non-invasive imaging in diabetic cardiomyopathy. J Cardiovasc Dev Dis,2019,6.
[6]Xiao RZ,Hui RZ,Mei L,et al. Risk of silent myocardial ischemia detected by single photon emission computed tomography(SPECT)amongasymptomaticChinesepatientswithtype2diabetes.Medicine(Baltimore),2019,98:e15618.
[7]Tavares CA,Wajchjenberg BL,Rochitte C,et al. Screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with type 2diabetes mellitus. Arch EndocrinolMetab,2016,60:143-151.
[8]Jeong HJ,Lee DS,Lee HY,et al. Prognostic value of normal perfusion but impaired left ventricular function in the diabetic heart on quantitative gated myocardial perfusion spect. Nucl Med Mol Imaging,2013,47:151-157.
[9]于瀛,孙倩,崔光彬. 2型糖尿病认知功能障碍及其影像学研究进展.磁共振成像,2016,7:396-400.
[10]Golen LW,Kuijer JP,Huisman MC,et al. Quantification of cerebral blood flow in healthy volunteers and type 1 diabetic patients:comparison of MRI arterial spin labeling and15O-H2O positron emission tomography(PET). J MagnReson Imaging,2014,40:1300-1309.
[11]齐颖,张人玲.糖尿病患者脑血流灌注及糖代谢的临床特点.中华糖尿病杂志,2005,4:272-273.
[12]Fukasawa R,Hanyu H,Shimizu S,et al. Identification of diabetes-related dementia:longitudinal perfusion SPECT and amyloid PET studies. J Neurolsci,2015,349:45-51.
[13]Roberts RO,Knopman DS,Cha RH,et al. Diabetes and elevated hemoglobin A1c levels are associated with brain hypometabolism but not amyloid accumulation. J Nucl Med,2014,55:759-764.
[14]Tziomalos K,Athyros VG. Diabetic nephropathy:new risk factors and improvements in diagnosis. Rev Diabet Stud,2015,12:110-118.
[15]Zhang L,Long J,Jiang W,et al. Trends in chronic kidney disease in China. N Engl J Med,2016,375:905-906.
[16] 邓志刚,刘渊,李利梅,等.99mTc-DTPA肾动态显像在糖尿病肾病诊断中的价值.医学临床研究,2015,11:2245-2247.
[17]陈雪红,钟甘平,王正江,等.肾小球滤过率和肾有效血浆流量“分离现象”对诊断早期糖尿病肾病的意义.中国糖尿病杂志,2007,15:21-23.
[18]Vouillarmet J,Moret M,Morelec I,et al. Application of white blood cell SPECT/CT to predict remission after a 6 or 12 week course of antibiotic treatment for diabetic foot osteomyelitis.Diabetologia,2017,60:2486-2494.
[19]Ruotolo V,Di Pietro B,Giurato L,et al. A new natural history of Charcot foot:clinical evolution and final outcome of stage 0Charcot neuroarthropathy in a tertiary referral diabetic foot clinic.ClinNucl Med,2013,38:506-509.
[20]Lauri C,Tamminga M,Glaudemans A,et al. Detection of osteomyelitis in the diabetic foot by imaging techniques:a systematic review and meta-analysis comparing MRI,white blood cell scintigraphy,and FDG-PET. Diabetes Care,2017,40:1111-1120.
[21]Santhanam P,Marashdeh W,Solnes L. Functional imaging of evaluation of diabetic gastroparesis. Curr Diabetes Rev,2018,14:222-226.
[22]周永静,李山林,刘丽,等. 2型糖尿病患者糖尿病性胃轻瘫与肾功能损伤的相关性究.中国全科医学,2017,20:3725-3730.
[23]王宏杰.辐射防护概念拓展与环境放射预防和保护研究.科技与创新,2015,1:24-28.
[24]Cléro E,Vaillant L,Hamada N,et al. History of radiation detriment and its calculation methodology used in ICRP Publication103. J RadiolProt,2019,39:R19-R36.
[25]Salvatori M,Rizzo A,Rovera G,et al. Radiation dose in nuclear medicine:the hybrid imaging. Radiol Med,2019,124:768-776.