【摘要】目的探讨NT-proBNP、Cys-C在1型心肾综合征中的早期诊断价值。方法回顾性分析温州市人民医院2011年1月至2014年1月就诊的资料完整395例急性心力衰竭患者，分别采用乳胶颗粒增强透射免疫比浊法（PETIA）和电化学发光免疫分析法（ECLIA）检测急性左心衰患者发病后24 h左右血浆Cys-C、NT-proBNP浓度，同时统计患者1型心肾综合征的发生率，通过ROC曲线下面积评价血浆Cys-C、NT-proBNP浓度早期诊断1型心肾综合征的价值，并找出其早期诊断1型心肾综合征的切点。结果395例急性左心衰患者中，男性61.3%，年龄29～96岁，（74.3±13.0）岁;其中，82例患者并发心肾综合征; Logistic回归分析统计结果显示：糖尿病、慢性心功能不全、Cys-C及NT-proBNP是预测1型CRS的独立危险因素，其中Cys-C的预测能力最强;血浆NT-proBNP 及Cys-C诊断心肾综合征的ROC曲线下面积分别为：0.835（95%CI：0.785～0.886，P<0.01）及0.885（95%CI：0.825～0.944，P<0.01）;单独利用NT-proBNP早期诊断1型心肾综合征诊断准确性不大，约登指数最大为0.483;联合Cys-C后，诊断的准确性得到极大提高，尤其是特异性，约登指数最高达0.717，有极大的早期诊断参考价值。结论Cys-C、NT-proBNP在1型心肾综合征的早期诊断中有一定的应用价值，若两者联合检测，将极大提高诊断的准确性，尤其在诊断特异性方面。
【关键词】胱抑素-C;氨基末端B型利钠肽前体;1型心肾综合征;早期诊断
The value of NT-proBNP paired with Cys-C in early diagnosis of the type 1 cardiorenal syndrome
Xu Jianguo， Xu Min，Li Yu，Jin Xianguan. Intensive Care Unit，The People’s Hospital of Wenzhou，Wenzhou 325000，China
Corresponding author： Xu Jianguo， Email：546488021@qq.com
【Abstract】ObjectiveTo study the value of plasma amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide precursor （NT-proBNP） along with cystatin C （Cys-C） used together in early diagnosis of the type 1 cardio-renal syndrome （CRS） in patients with acute heart failure. Methods From January 2011 to January 2014，the data of 395 acute heart failure patients in Wenzhou People’s Hospital were retrospectively analyzed. Plasma concentrations of NT-proBNP and Cys-C of 395 patients with acute heart failure were measured by using PETIA and ECLIA methods at about 24 hours after admission.And the incidence of type 1 CRS syndrome was analyzed by statistics. ROC analyses were performed to evaluate the early diagnosing value of plasma NT-proBNP along with Cys-C in determining type 1 CRS and in discerning the optimal cut-off point for early diagnosing type 1 CRS patients.ResultsA total of 395 patients with acute heart failure aged from 29-96 years with （74.3±13.0）years in mean，and 61.3% male were enrolled in this study. Of them， 82 patients were suffered from CRS syndrome. Logistic regression analysis showed diabetes， chronic heart failure， Cys-C and NT-proBNP were independent risk factors for predicting type 1 CRS， and serum Cys-C level was the most important predictor. ROC analysis showed the areas under the curve （AUC） of plasma NT-proBNP and Cys-C for early diagnosing CRS were 0.835 （95%CI：0.785- 0.886， P<0.01） and 0.885 （95%CI：0.825-0.944， P<0.01）， respectively. The value of plasma NT-proBNP alone in early diagnosing the type 1 CRS was limited with Youden index up to 0.483. When the NT-proBNP paired with Cys-C， the diagnostic reliability has been greatly improved， especially specificity with Youden index up to 0.717. Therefore， NT-proBNP doupled with Cys-C has great reference value in early diagnosing the type 1 CRS. ConclusionPlasma NT-proBNP level coupled with Cys-C level is a valuable biomarker for early diagnosing type 1 cardio-renal syndrome in patients with acute heart failure. If the levels of plasma NT-proBNP and Cys-C are detected simultaneously， the diagnostic reliability of CRS will be greatly improved， especially in the diagnostic specificity. 心肾综合征（cardiorenal syndromes，CRS） 并不是一种新的疾病，而是近年来新提出的一个概念，描述的是心肾相互作用的一种特殊的病理状态。根据2008年急性透析质量改善计划共识会议就CRS定义的共识<sup>[1]</sup>，心肾综合征分成5型，即急性心肾综合征 （1型）、慢性心肾综合征 （2型）、急性肾心综合征（3型）、慢性肾心综合征（4型）、继发性心肾综合征 （5型）。1型CRS系指心功能突然恶化（如急性心源性休克、失代偿性心力衰竭等）引起的急性肾损害，是临床最常见的类型之一，因其发病机制的多元性，治疗极为棘手<sup>[2]</sup>。早期诊断急性肾损伤是治疗1型CRS的关键<sup>[3-4]</sup>，一旦血清肌酐水平升高，表明急性肾损伤已严重，探讨早期诊断1型CRS是近年的研究热点。胱抑素C（cystatin C ，Cys-C）及血浆氨基末端B型利钠肽前体（amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide precursor，NT-proBNP）分别作为早期肾损伤和心衰的生物标记物，在临床上已有广泛应用。由于心肾综合征是最近几年才提出的一个新的概念，它们在1型CRS的诊断上尚未见大规模临应用床报道，但研究发现它们是最有前途的早期诊断1型CRS的生物标记物之一<sup>[5]</sup>，本研究发现它们均对1型CRS具有一定预测价值，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
本研究采用临床资料收集及回顾性分析方法，收集2011年1月至2014年1月于温州市人民医院急诊科、心内科、呼吸科、ICU及其他科室就诊的资料完整的急性心力衰竭患者：各种原因所致患者出现胸闷憋气、下肢水肿，或胸片示双下肺斑片影、胸腔积液、心影增大，或超声心动图显示室壁运动减弱、射血分数降低，即具有心力衰竭的症状、体征、辅助检查结果，临床诊断为急性心力衰竭的患者均为入选对象。根据是否并发心肾综合征分为单纯心力衰竭组和心肾综合征组。
排除标准：①3个月以内行心肺复苏及其他抢救的危重病患者;②严重疾病的终末期患者;③ 既往有明显的肝脏、肾脏、血液系统疾病患者;④ 近期有明显重症感染患者;⑤存在明显影响血浆NT-proBNP浓度的基础疾病，如甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、Cushing综合征、原发性醛固酮增多症等内分泌疾病、恶性肿瘤及瘤外综合征、脑卒中、风湿性疾病等;⑥入院后48 h内死亡的危重患者。
心肾综合征的诊断标准：①按美国纽约心脏病协会（NYHA）标准进行分级心功能为Ⅲ～IV级;②二维超声心动图测定左心室射血分数≤40%;③肾功能损害及恶化的诊断指标： 血肌酐（Scr）升高超过26.4～44.0μmol/L、Scr升高大于基础值25%或血肌酐出现明显异常。同时具备上述三个条件诊断为心肾综合征<sup>[6-7]</sup>。
1.2监测指标
发病后，动态监测患者心功能、超声心动图、肾功能，评估患者是否发生心肾综合征，时间为28 d。
1.3Cys-C及NT-proBNP的测定方法
所有患者于发病后24 h左右抽取肘静脉血 2 mL，置于含有依地酸二钠的抗凝试管中，立即送本院检验科急诊检验Cys-C及NT-proBNP质量浓度。Cys-C测定采用乳胶颗粒增强透射免疫比浊法（PETIA）测定。试剂由中德合资企业北京利德曼公司提供，应用OLYMPUS Au 640全自动生化分析仪测定。NT-proBNP测定采用方法为电化学发光免疫分析法（ECLIA），采用瑞士罗氏公司Roche cobas e411分析仪测定。测定范围为5～35 000 pg/mL。
1.4统计学方法
采用spss 19.0统计分析软件处理。计量数据用“Kolmogorov-Smirnow”方法进行正态性检验，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，非正态分布计量资料以中位数（四分位数）表示。正态分布数据两组间比较用成组t检验或单因素的方差分析;非正态分布数据经以10为底对数正态转换后进入计算，结果以反转换结果报告;组间计数资料比较用χ2检验;1型CRS的高危因素采用多元Logistic回归分析，P<0.05 为差异有统计学意义;用ROC曲线下面积（AUC）评价血浆Cys-C及NT-proBNP质量浓度在诊断1型心肾综合征的意义，以AUC>0.5，P<0.05为标准确定诊断价值;在此基础上选定最佳阈值供临床诊断时参考。最后采用诊断试验四格表分别计算不同NT-proBNP值及NT-proBNP联合Cys-C诊断1型CRS阈值的敏感度、特异度和Youden指数。
2结果
2.1临床资料对比
临床共收集病例395例，其中急性冠脉综合征导致的急性心衰93例，高血压急症导致的53例，慢性心功能不全急性加重145例，妊高症产后急性左心衰19例，重症病毒性心肌炎3例，严重心律失常2例;根据是否并发心肾综合征分为单纯心衰组及心肾综合征组。2组患者在年龄、休克指数、既往是否存在慢性心功能不全病史、lg10 （NT-proBNP）及Cys-C上在统计学上差异具有统计学意义（P<0.05），而在性别、体质量指数、平均动脉压、心率、既往是否有糖尿病、高血压及高脂血症病史上比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。 【Key words】Cystatin C; Amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide precursor;Type 1 cardiorenal syndrome; Early diagnosis
心肾综合征（cardiorenal syndromes，CRS） 并不是一种新的疾病，而是近年来新提出的一个概念，描述的是心肾相互作用的一种特殊的病理状态。根据2008年急性透析质量改善计划共识会议就CRS定义的共识<sup>[1]</sup>，心肾综合征分成5型，即急性心肾综合征 （1型）、慢性心肾综合征 （2型）、急性肾心综合征（3型）、慢性肾心综合征（4型）、继发性心肾综合征 （5型）。1型CRS系指心功能突然恶化（如急性心源性休克、失代偿性心力衰竭等）引起的急性肾损害，是临床最常见的类型之一，因其发病机制的多元性，治疗极为棘手<sup>[2]</sup>。早期诊断急性肾损伤是治疗1型CRS的关键<sup>[3-4]</sup>，一旦血清肌酐水平升高，表明急性肾损伤已严重，探讨早期诊断1型CRS是近年的研究热点。胱抑素C（cystatin C ，Cys-C）及血浆氨基末端B型利钠肽前体（amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide precursor，NT-proBNP）分别作为早期肾损伤和心衰的生物标记物，在临床上已有广泛应用。由于心肾综合征是最近几年才提出的一个新的概念，它们在1型CRS的诊断上尚未见大规模临应用床报道，但研究发现它们是最有前途的早期诊断1型CRS的生物标记物之一<sup>[5]</sup>，本研究发现它们均对1型CRS具有一定预测价值，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
本研究采用临床资料收集及回顾性分析方法，收集2011年1月至2014年1月于温州市人民医院急诊科、心内科、呼吸科、ICU及其他科室就诊的资料完整的急性心力衰竭患者：各种原因所致患者出现胸闷憋气、下肢水肿，或胸片示双下肺斑片影、胸腔积液、心影增大，或超声心动图显示室壁运动减弱、射血分数降低，即具有心力衰竭的症状、体征、辅助检查结果，临床诊断为急性心力衰竭的患者均为入选对象。根据是否并发心肾综合征分为单纯心力衰竭组和心肾综合征组。
排除标准：①3个月以内行心肺复苏及其他抢救的危重病患者;②严重疾病的终末期患者;③ 既往有明显的肝脏、肾脏、血液系统疾病患者;④ 近期有明显重症感染患者;⑤存在明显影响血浆NT-proBNP浓度的基础疾病，如甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、Cushing综合征、原发性醛固酮增多症等内分泌疾病、恶性肿瘤及瘤外综合征、脑卒中、风湿性疾病等;⑥入院后48 h内死亡的危重患者。
心肾综合征的诊断标准：①按美国纽约心脏病协会（NYHA）标准进行分级心功能为Ⅲ～IV级;②二维超声心动图测定左心室射血分数≤40%;③肾功能损害及恶化的诊断指标： 血肌酐（Scr）升高超过26.4～44.0μmol/L、Scr升高大于基础值25%或血肌酐出现明显异常。同时具备上述三个条件诊断为心肾综合征<sup>[6-7]</sup>。
1.2监测指标
发病后，动态监测患者心功能、超声心动图、肾功能，评估患者是否发生心肾综合征，时间为28 d。
1.3Cys-C及NT-proBNP的测定方法
所有患者于发病后24 h左右抽取肘静脉血 2 mL，置于含有依地酸二钠的抗凝试管中，立即送本院检验科急诊检验Cys-C及NT-proBNP质量浓度。Cys-C测定采用乳胶颗粒增强透射免疫比浊法（PETIA）测定。试剂由中德合资企业北京利德曼公司提供，应用OLYMPUS Au 640全自动生化分析仪测定。NT-proBNP测定采用方法为电化学发光免疫分析法（ECLIA），采用瑞士罗氏公司Roche cobas e411分析仪测定。测定范围为5～35 000 pg/mL。
1.4统计学方法
采用SPSS 19.0统计分析软件处理。计量数据用“Kolmogorov-Smirnow”方法进行正态性检验，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，非正态分布计量资料以中位数（四分位数）表示。正态分布数据两组间比较用成组t检验或单因素的方差分析;非正态分布数据经以10为底对数正态转换后进入计算，结果以反转换结果报告;组间计数资料比较用χ2检验;1型CRS的高危因素采用多元Logistic回归分析，P<0.05 为差异有统计学意义;用ROC曲线下面积（AUC）评价血浆Cys-C及NT-proBNP质量浓度在诊断1型心肾综合征的意义，以AUC>0.5，P<0.05为标准确定诊断价值;在此基础上选定最佳阈值供临床诊断时参考。最后采用诊断试验四格表分别计算不同NT-proBNP值及NT-proBNP联合Cys-C诊断1型CRS阈值的敏感度、特异度和Youden指数。
2结果
2.1临床资料对比
临床共收集病例395例，其中急性冠脉综合征导致的急性心衰93例，高血压急症导致的53例，慢性心功能不全急性加重145例，妊高症产后急性左心衰19例，重症病毒性心肌炎3例，严重心律失常2例;根据是否并发心肾综合征分为单纯心衰组及心肾综合征组。2组患者在年龄、休克指数、既往是否存在慢性心功能不全病史、lg10 （NT-proBNP）及Cys-C上在统计学上差异具有统计学意义（P<0.05），而在性别、体质量指数、平均动脉压、心率、既往是否有糖尿病、高血压及高脂血症病史上比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。 心肾综合征是一个复杂的临床综合征，由于其定义和病理生理机制的不确定性，其诊治仍存在诸多困难，早期诊断是提高疗效的最有效手段之一，开发新的生物标记物或联合生物标记物是早期诊断的有效手段<sup>[21]</sup>。心肾综合征的诊治需要心血管内科、心脏外科、肾脏内科和危重症急救科的通力协作。尤为重要的是，需要在日常工作中认识到心肾综合征的存在，并意识到它对患者治疗和预后的重要影响，只有这样，才能提高心肾综合征的早期诊断率。
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（收稿日期：2014-12-03）
