摘 要：川崎病是一种发热性、血管炎性疾病，全球均有发病。川崎病最严重的并发症为冠状动脉病变，可累及多脏器，其中川崎病相关关节炎最初的研究认为其为自限性，不需要特殊治疗，但近几年临床研究显示部分川崎病相关关节炎经原发病治疗后不能缓解。本文通过查阅相关文献，对川崎病相关关节炎的治疗新进展进行总结，为儿科专业人员提供治疗思路。
关键词：川崎病 关节炎 治疗
川崎病最早于1967年由日本川崎富作医师首先报告，并由其名字命名，又称皮肤黏膜淋巴结综合征(mucocutaneously mphnode syndrome)，其发病机制尚未明确，是一种急性发热性血管炎性疾病。主要发生于2个月～5岁的儿童。川崎病并发症较多，可累及多系统，心血管、呼吸系统、消化系统、中枢神经系统，其中心血管并发症备受关注，川崎病亦可并发关节炎。川崎病相关关节炎目前被分为两大类[1]:(1)早发型：发病10 d内出现的，多为多关节，大或小关节均可受累；(2)晚发型：发病10 d后出现的，多为单关节或少关节，可持续6～8周，主要见于承重关节。其中约2%的患儿可在大剂量静脉人免疫球蛋白(IVIG)冲击治疗热退后出现关节炎症状。其中大部分川崎病相关关节炎可随原发病的治疗缓解，但少部分患者川崎病其他症状缓解后关节炎关节疼痛症状仍然持续，严重影响患者的生活质量，应引起重视，需针对性治疗，但目前川崎病相关关节炎尚没有统一的治疗方案，因此川崎病相关关节炎的治疗应需要进一步探讨。现就川崎病相关关节炎药物治疗研究的新进展予以综述。
非甾体类抗炎药
川崎病相关关节炎的治疗常用药物为非甾体类抗炎药，应用于临床的有布洛芬、萘普生钠，关于两者的化学成分及药理作用总结如下。
布洛芬：布洛芬为解热镇痛非甾体类抗炎药，其化学名为a-甲基-4-(2-甲基丙基)-苯乙酸或异丁苯丙酸，属丙酸类衍生物，是环氧化酶的强力抑制剂。布洛芬可以通过抑制中枢前列腺素合成酶(环氧化酶)减少前列腺素的合成和释放，缓解前列腺素聚集引起的炎性反应(组织充血、肿胀)，降低周围神经的痛觉敏感性，从而起到抗炎、镇痛的作用。
萘普生钠：为非甾体抗炎镇痛药中芳基烷酸类药物，芳香醋酸衍生物，化学名称为sodiu2(6‘-methoxy2’-Naphthyl)propionate，其主要作用为：降低溶酶体活性，减少巨噬细胞生成过氧化物而发挥抗炎作用，并且刺激T抑制细胞的活性；抑制前列腺素合成酶(还原酶、环氧化酶、异构酶)的活性，减少前列腺素E2的合成，从而减低毛细血管的通透性；降低痛觉的敏感性。为一种高效低毒的抗炎解热药物。
非甾体类抗炎药有抗炎、解热、镇痛作用，且临床应用不良反应小。国外Sandesh Guleria的一项865例川崎病研究显示[2]，其中川崎病相关性关节炎患儿40例，随原发病的治疗而缓解8例(占20%)，接受了非甾体类抗炎药治疗32例(占80%)，其中使用了萘普生钠15 mg(kg·d)的有29例，使用了布洛芬15 mg/(kg·d)的有3例，除1例患者加用了小剂量糖皮质激素，其余患者关节炎症状均缓解。因此，非甾体类抗炎药临床应用广泛，不良反应较小，安全性高，可以考虑作为川崎病相关关节炎首选的药物。
糖皮质激素
糖皮质激素作用广泛且复杂，是由肾上腺束状带合成和分泌的一类甾体激素。其作用随剂量不同而有差异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要对物质代谢过程产生影响，调节糖、脂肪、蛋白质的生物合成和代谢。超生理剂量的糖皮质激素有抗炎、抑制免疫应答、抗休克等药理作用。
糖皮质激素在临床较多疾病中均有应用。其中在川崎病治疗中的应用一直存在争议，一般作为丙种球蛋白非敏感川崎病的补救措施，早期部分研究认为糖皮质激素可导致血小板凝集出现高凝状态，从而可导致心血管损害的发生率增加，但随着临床应用及研究，这一论点已被推翻，近年来部分研究证实，糖皮质激素能够缩短川崎病热程、降低冠状动脉病变的风险[3]。糖皮质激素与受体结合后，可通过抑制核因子κB活性，减少辅助性T细胞的炎性因子释放，从而达到抗炎效果。有研究发现，糖皮质激素可以明显降低B细胞活化因子水平[4]。因此糖皮质激素在川崎病治疗中可起到抑制免疫反应的作用。Manlongat等[5]报道了1例2岁男孩，该患儿患有不完全川崎病伴双侧髋关节滑膜炎和积液，确诊后给予丙种球蛋白联合阿司匹林治疗，关节疼痛症状不能缓解，遂给予甲基强的松龙冲击量治疗3 d，后续改为小剂量泼尼松口服2 mg/(kg·d)并逐渐减停，效果良好。Guleria等[6]报道中的1例患者在川崎病急性期及恢复期共发生2次川崎病相关关节炎，患者应用非甾体类抗炎药效果疗效不佳，最终口服了泼尼松[初始剂量为2 mg/(kg·d)]，随后逐渐减量并口服维持6个月后痊愈。国内的一项综合病例研究报道了2例丙种球蛋白非敏感川崎病同时合并严重关节炎关节腔积液的患儿，均为早发型关节炎，其中1例是在应用丙种球蛋白后出现，经原发病治疗，关节炎症状不能缓解，均在应用泼尼松[初始剂量为2 mg/(kg·d)]口服并逐渐减量过程中，患儿关节疼痛症状缓解、关节腔积液吸收[7]。因此，川崎病相关关节炎的患者，在应用非甾体类抗炎药疗效不满意的情况下，可选用糖皮质激素，先以冲击剂量短疗程(一般为3 d)后再改为小剂量口服或者直接小剂量口服并维持2～3周的治疗疗程，亦可达到满意疗效。
环孢素A
环孢素A是一种钙调磷酸酶抑制剂，可抑制某些细胞因子的合成，同时能抑制T淋巴细胞的活化，在细胞介导的免疫调节及炎性反应中起重要作用[8]。目前环孢素A已被川崎病治疗指南推荐为第2次应用IVIG、英夫利昔单抗或类固醇激素治疗均失败的难治性川崎病患者的进一步治疗[9]。因此，环孢素A在难治性川崎病的治疗中发挥着重要的作用。日本Takuma曾报道了1例川崎病相关关节炎合并滑膜受累患者，给予环孢素A口服后获得满意效果[10]，但目前国内外并无相关大样本报道。环孢素A作为免疫抑制剂，临床应用相对不良反应较大，需定期监测血药浓度，如川崎病相关关节炎患者在应用非甾体类抗炎药及糖皮质激素后，且疗效均不满意的情况下酌情考虑选用该药物进行治疗。
英夫利昔单抗
英夫利昔单抗为生物制剂，是一种人鼠嵌合的抗肿瘤坏死因子的单克隆抗体。可与可溶性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及跨膜形式的TNF-α高亲和力结合，中和TNF-α的生物学活性，并抑制TNF-α与受体结合。川崎病患儿体内TNF-α水平升高，考虑其参与了川崎病的炎症过程。另有研究发现，TNF-α的单克隆抗体英夫利昔单抗可下调活化的单核细胞，上调Treg细胞水平，使失衡的免疫向正常发展[11]。因此，英夫利昔单抗治疗可能有助于减轻川崎病患儿的炎性反应。临床上，英夫利昔单抗多用于丙种球蛋白非敏感川崎病的治疗。据国外研究报道，英夫利昔单抗5 mg/kg成功治疗丙种球蛋白非敏感川崎病患者17例，其中合并关节炎有16例，1例为严重关节炎，经治疗后体温正常、关节炎症状均缓解。英夫利昔单抗为生物制剂，价格相对昂贵，经济成本较高，但目前研究显示临床疗效确切，因此亦可作为川崎病相关关节炎的可选药物之一。
讨论
川崎病是一种急性发热性全身性血管炎性疾病，全球各地均有病例，亚裔儿童发病率更高。该病可累及多系统，并可合并关节炎。报道的川崎病相关关节炎发病率为2.3%～31.0%，其发病机制尚未明确，多数关节症状可随原发病的缓解而缓解，但部分病例经原发病治疗后症状仍不能缓解，且部分表现为重症关节炎，目前尚无相关的治疗建议及指南，临床上相关的病例研究甚少。
本综述主要总结了非甾体类抗炎药、糖皮质激素、环孢素A、英夫利昔单抗在川崎病相关关节炎治疗中的临床应用，其中多数研究借鉴了原发病治疗的作用机制及用药经验。因国内外川崎病相关关节炎的针对性研究较少，因此期待更多的相关研究进一步明确川崎病相关关节炎的发病机制，以及用药有效性研究总结，从而为该这类患者的治疗提供更好的治疗建议。
参考文献
[1]Izumi G,Narugami M,Saita Y,et al.Arthritis associated with Kawasaki disease:MRI findings and serum matrix metalloprotein-3 profiles[J]Pediatr Int,2011,53(6):1087-1089.
[2]Sandesh G,Rakesh KP,Ankur KJ,et al.Clinico-laboratory profile of Kawasaki disease with arthritis in children[J].Eur J Pediatr,2020,179(6):875-879.
[3]Burns JC,Hoshino S,Kobayashi T.Kawasaki disease:An essential comparison of coronary artery aneurysm criteria[J].Lancet Child Adolesc Health,2018,2(12):840-841.
[4]Kamhieh-Milz J,Ghosoun N,Sterzer V,et al.Effect of glucocorticoid treatment on BAFFand APRIL expression in patients with immune thrombocytopenia(ITP)[J].Clin Immunol,2018(188):74-80.
[5]Manlongat EV,Allen WC.Incomplete Kawasaki diease presenting as bilateral hip synovitis[J].Journal of Paediatrics and Child Health,2017,53(9):912-914.
[6]Guleria S,Jindal AK,Pandiarajan V,et al.Dengue-triggered Kawasaki disease:a report of 2 cases[J].J Clin Rheumatol,2018,24(7):401-404.
[7]蒋树娟,高晓音,范玲玲,秦道刚,王军.丙种球蛋白非敏感型川崎病合并严重关节炎及关节腔积液两例[J].新医学,2021,3:212-216.
[8]Saneeymehri S,Baker K,So TY.Overview of pharmacological treatment options for pediatric patients with refractory kawasaki disease[J].J Pediatr Pharmacol Ther,2015,20(3):163-177.
[9]Mc Crindle BW,Rowley AH,Newburger JW,et al.Diagnosis,treatment,and long-term management of kawasaki disease:a scientific statement for health professionals from the american heart association[J].Circulation,2017,135(17):927-999.
[10]Ito T,Hoshina T,Taku K,Kusuhara K.Kawasaki disease-related arthritis with synovial involvement.Pediatr Int,2019,61(1):98-99.
[11]Koizumi K,Hoshiai M,Katsumata N,et al.Infliximab regulates monocytes and regulatory T cells in Kawasaki disease[J].Pediatr Int,2018,60(9):796-802.