摘 要：目的:评价静脉注射人免疫球蛋白(IVIG)在儿科患者超适应证用药情况，为临床合理使用IVIG提供参考。方法:回顾性分析某三级甲等妇幼保健院2018年11月至2019年4月135例住院患儿使用IVIG的情况，依据药品说明书和相关临床治疗指南，评价其超适应证用药情况。结果:135例使用IVIG的住院患儿中，以28 d～3岁患儿居多，其中超适应证用药占75.56%,主要用于感染性疾病的治疗和预防，超适应证用药中有循证医学证据支持的为16.67%。结论:儿科超适应证使用IVIG的情况普遍存在，应加强IVIG使用的监管力度，促进IVIG的合理使用。
关键词：静脉注射人免疫球蛋白 儿科 超适应证用药 合理性
Evaluation of Off-Indication Drug Use of Intravenous Immunoglobulin in Pediatrics
Liu Shanjuan
Jingzhou Maternal and Child Health Care Hospital,Hubei;
Abstract：Objective: To evaluate the off-indication drug use of intravenous immunoglobulin(IVIG) in pediatrics, so as to provide reference for the rational use of IVIG in clinic. Methods: Retrospective analysis was performed on 135 hospitalized children with IVIG in a grade Ⅲ level A maternal and child health care hospital from Nov. 2018 to Apr. 2019. According to the drug instructions and related clinical treatment guidelines, off-indication drug use was evaluated. Results: Among the 135 hospitalized children with IVIG, most children were aged from 28 d to 3 years. And 75.56% was off-indication drug use, mainly used for the treatment and prevention of infectious diseases. Of the off-indication drug use, 16.67% was supported by evidence-based medicine. Conclusion: The off-indication drug use of IVIG in pediatric is common, and the supervision of IVIG should be strengthened to promote the rational use of IVIG.
Keyword：intravenous immunoglobulin; pediatrics; off-indication drug use; rationality;
静脉注射人免疫球蛋白(intravenous immunoglobu-lin, IVIG)是目前广泛应用于临床的一种血浆蛋白制品。随着血浆分离IgG技术的发展，IVIG从最初用于治疗原发性免疫缺陷病，到目前延伸至血液病、风湿病等各领域，远超其说明书标示的适应证范围[1]。这些超说明书用法，部分存在循证医学证据支持，但部分仅依据临床经验[2]。此外，由于IVIG价格昂贵、来源紧缺及血液制品本身的潜在风险，须加强对IVIG的管理力度，保证临床合理使用。本研究回顾性调查某三甲妇幼保健院住院患儿IVIG使用情况，探讨儿科超适应证使用IVIG的合理性，为促进临床合理使用IVIG提供参考。
1 资料和方法
利用医嘱点评系统检索某三甲妇幼保健院2018年11月至2019年4月使用IVIG的儿科住院患者，共135例。统计分析患儿一般资料(性别、年龄、体质量)、疾病诊断、给药剂量、给药次数、给药途径、给药疗程等。
1.1 说明书适应证相符性评价
根据出院诊断，将符合IVIG(华兰生物)说明书标示适应证的用药视为说明书内用药：(1)原发性免疫球蛋白缺陷症，如X联锁低免疫球蛋白血症、常见变异性免疫缺陷病、免疫球蛋白G亚型缺陷病等；(2)继发性免疫球蛋白缺陷病，如重症感染、新生儿败血症等；(3)自身免疫性疾病，如原发性血小板减少性紫癜(ITP)和川崎病。其他则视为超说明书用药。
1.2 超说明书适应证获益性评价
通过检索国内外IVIG临床使用相关指南，结合该院实际应用情况，选定2006美国变态反应、哮喘和免疫学会IVIG使用指南(指南A)[3]、2011年英国IVIG临床使用指南(指南B)[4]、2012年澳大利亚IVIG临床使用标准(指南C)[5]作为超说明书适应证获益性评价的依据。根据指南制定IVIG获益性评分标准(见表1),指南未提及的适应证不予计分。根据平均分确定获益等级：3分，肯定获益；2分≤评分<3分，很可能获益；1分≤评分<2分，可能获益；<1分，不可能获益或获益证据不充分。
表1 IVIG获益性评分标准
2 结果
2.1 使用IVIG患儿性别与年龄分布
135例患儿中，男77例(57.04%),女58例(42.96%),年龄最小10 min, 最大11岁6月，其中0～28 d 13例，占9.63%;>28 d～1岁50例，占37.04%;>1～3岁46例，占34.07%;>3～7岁20例，占14.81%;>7～18岁6例，占4.44%。
2.2 IVIG使用的说明书适应证相符性及超说明书使用获益性情况
135例患儿中，说明书内适应证使用IVIG为33例，占24.44%。具体出院诊断为重症感染16例(11.85%),其中重症肺炎7例，重症脓毒症7例，感染性休克2例；川崎病12例(8.89%);原发性免疫缺陷2例(1.48%);ITP 1例(0.74%);新生儿败血症2例(1.48%)。适应证超说明书用药的共102例，占75.56%,有循证医学证据支持的17例，占超适应证用药例数的16.67%。
参考表1中指南推荐的获益性得分标准，指南中未提及的标注为“NI”,超说明书使用的适应证及获益得分见表2。超适应证用药的102例患儿中，肯定获益0例，很可能获益5例(4.90%,传染性单核细胞增多症、肠道病毒性脑膜炎),可能获益12例(11.76%,新生儿ABO溶血、病毒性心肌炎、病毒性肺炎)。
3 讨论
3.1 IVIG在儿科超适应证用药情况
IVIG中含有大量IgG抗体，具有强大的抗感染、抗炎和免疫调节作用，目前被广泛用于感染性和自身免疫性疾病治疗。目前，IVIG的超说明书适应证已超过150种[6]。FDA于1988年颁布指南以供临床研究者和机构评审委员会参考，我国目前仍缺乏关于IVIG临床使用的权威性指南。有学者[7]采用指南研究与评价的评审工具对63篇相关文献进行评价，最终纳入6篇IVIG临床指南，均为B级推荐，为可推荐的循证临床指南。
表2 超适应证使用IVIG的出院诊断及获益得分
本研究结果显示，该院住院患儿超适应证使用IVIG发生率为75.56%,超适应证用法中有循证医学证据支持的为16.67%。IVIG的超适应证用药主要是将IVIG作为免疫增强剂，用于预防或治疗感染性疾病，与国内文献报道基本一致[8]。IVIG说明书中“重症感染”这一适应证概念模糊，没有统一评判标准。本研究将重症肺炎、重症脓毒症、感染性休克归纳为“重症感染”,存在主观上的偏差。临床上常用的感染指标，白细胞计数、C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)等缺乏特异性，血清降钙素原(PCT)是目前灵敏度和特异度较高的全身严重细菌感染的诊断标志物，但其临床应用也存在一定的局限[9-10]。此外，本研究中的其他感染性疾病，参考指南中均未提及或不推荐使用IVIG。
3.2 IVIG超适应证用药的获益性评价
本研究结果显示，超适应证用药有指南支持的有新生儿ABO溶血、传染性单核细胞增多症、肠道病毒性脑膜炎等。使用IVIG最多的肺部感染，如肺炎、急性支气管炎等，缺乏药品说明书和临床指南支持。
IVIG是近年来用于治疗新生儿ABO溶血病的新型药物，可防止或减轻溶血[11]。早期使用IVIG,可通过阻断网状内皮细胞的Fc受体，阻止新生儿红细胞的溶解[12]。有研究[13]显示，IVIG可迅速提高ABO溶血症患儿血浆中的IgG水平，加快机体清除血型抗体，减少换血次数，降低溶血及相关并发症发生率。有指南[4]建议，对于新生儿ABO溶血，若强光治疗下高胆红素血症依然恶化，可使用IVIG治疗，但未作为常规治疗推荐。
虽然目前临床上普遍使用IVIG预防或治疗感染，但其依据仅限于医师临床经验、个案报道和临床观察，且频繁使用IVIG还可能抑制自身抗体的产生。儿童特别是婴幼儿由于生理或病理因素，易导致免疫功能的暂时缺陷，罹患感染性疾病，如支气管肺炎等。IVIG对于降低感染发生率和缓解疾病发展的严重程度的疗效尚不确切，仍需高质量的随机对照试验或系统评价等循证医学证据进一步验证[14]。如毛细支气管炎，主要治疗方案为吸氧、镇静、抗病毒、解痉平喘等，并未推荐使用IVIG[15]。对说明书和指南适应证以外的早产儿或低体质量婴儿常规使用IVIG预防感染获益有限，也是不推荐的[16]。此外，IVIG预防外科手术后感染的有效性也未得到肯定，不推荐使用。对于侵袭性、有生命威胁的细菌感染，如严重肺炎、脑炎、脓毒症等，经严格评估后酌情使用[5]。
对于手足口病，IVIG治疗EV71感染重症病例的确切疗效尚缺乏足够的循证医学证据支持，有脑脊髓炎和高热等中毒症状严重的患儿可考虑使用[17]。其他病毒感染，如巨细胞病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、人微小病毒B19感染，IVIG仅在合适的抗原特异性免疫球蛋白无法获得时用于替代治疗，且确切效果需高质量的随机对照试验进一步验证[3-4]。
本研究结果表明，该院IVIG在儿科患者中的使用存在不合理现象。在没有强有力的临床证据和循证医学证据支持下使用IVIG,不仅不能保证临床疗效，还存在潜在风险。此外，药品说明书是具有法律效力的文书，超说明书用药易引起医疗纠纷，应引起临床医师和医院相关部门的足够重视。因此，为促进临床合理使用IVIG,医院应进一步加强监管，制定IVIG临床使用规范，完善IVIG使用流程。临床医师应更加熟悉IVIG说明书及相关临床使用指南，谨慎合理用药，让来源有限、价格昂贵的IVIG发挥最佳的治疗效果。
[1] HARTUNG H P,MOUTHON L,AHMED R,et al.Clinical applications of intravenous immunoglobulins (IVIG)-beyond immunodeficiencies and neurology [J].Clinical & experimental immunology,2010,158(s1):23-33.
[2] 焦富勇，冯爽，徐曼.丙种球蛋白的临床应用新进展[J].中国医药科学，2012,2(21):54-57.
[3] ORANGE J S,HOSSNY E M,WEILER C R,et al.Use of intravenous immunoglobulin in human disease:a review of evidence by members of the Primary Immunodeficincy Committee of the American Academy of Allergy,Asthma and Immunology [J].J Aflergy Clin Immunol,2006,117(4 suppl):S525-S553.
[4] Department of Health.Clinical guidelines for immunoglobulin use:update to second edition [EB/OL].(2011-08-01) [2016-06-27].https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/216671/dh_131107.pdf.
[5] National Blood Authority.Criteria for the clinicaluse of ntravenous immunoglobulin in Australia [EB/OL].(2012-07-01) [2016-06-27].ihttps://www.blood.gov.au/system/files/documents/NBA_IVIg Criteria_SecondEdition_Internals-WEB_updated_ref.pdf.
[6] LEONG H,STACHNIK J,BONK M,et al.Unlabeled uses of intravenous immune globulin [J].American journal of health-system pharmacy,2008,65(19):1815-1824.
[7] 张宏亮，黄振光，邹小琴，等.静注人免疫球蛋白临床指南的比较研究[J].中国新药与临床杂志，2016,35(1):58-63.
[8] 蔡志波，林艳，王珏.儿童使用静注人免疫球蛋白情况及合理性分析[J].中国药学杂志，2012,47(10):781-784.
[9] 赵劭懂，陈俊，葛许华，等.降钙素原在儿科重症感染中的诊断价值[J].实用医学杂志，2016,32(2):300-303.
[10] 中华医学会儿科学分会医院感染管理与控制专业委员会.血清降钙素原检测在儿童感染性疾病中的临床应用专家共识[J].中华儿科杂志，2019,57(1):9-15.
[11] ERGAZ Z,GROSS D,BAR-OZ B,et al.Carboxyhemoglobin levels in neonatal immune hemolytic jaundice treated with intravenous gammaglobulin [J].Vox Sanguinis,1995,69(2):95-99.
[12] BEKEN S,HIRFANOGLU I,TURKYILMAZ C,et al.Intravenous immunoglobulin G treatment in ABO hemolytic disease of the newborn,is it myth or real?[J].Indian journal of hematology and blood transfusion,2014,30(1):12-15.
[13] 辛玥，王静，穆青，等.大剂量静脉丙种球蛋白早期应用治疗新生儿溶血病的临床研究[J].天津医科大学学报，2012,18(3):346-348.
[14] 兰杨，冯雷，梅丹.我院静注人免疫球蛋白(pH4)临床应用的合理性研究[J].中国药学杂志，2014,49(14):1262-1267.
[15] RALSTON S L,LIEBERTHAL A S,MEISSNER H C,et al.Clinical practice guideline:the diagnosis,management,and prevention of bronchiolitis [J].Pediatrics,2014,134(5):e1474-e1502.
[16] BROCKLEHURST P,FARRELL B,KING A,et al.Treatment of neonatal sepsis with intravenous immune globulin [J].New England journal of medicine,2011,365(13):1201-1211.
[17] 卫生部手足口病临床专家组.肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识[J].中华儿科杂志，2011,49(9):675-678.