摘 要： 热性惊厥是儿科常见的神经系统疾病之一，好发于6个月～5岁儿童。热性惊厥发病机制复杂，大部分患儿预后较好，但也有部分患儿病情反复发作，甚至进展为继发性癫痫，引起神经系统后遗症。热性惊厥的治疗分为院外急救、院内治疗和预防性治疗等部分，包括一般支持性治疗、终止发作的对症治疗和预防复发治疗等。远程医疗技术的开发和应用丰富了热性惊厥的治疗手段，该文对近年相关基础和临床研究文献进行综述，探讨国内外在儿童热性惊厥治疗方面的进展。
关键词 : 热性惊厥;儿童;预防性治疗;远程医疗;癫痫;
Abstract： Febrile seizures is one of the most common neurological diseases in pediatrics, which primarily occurs in children aged from 6 months to 5 years old. The pathogenesis of febrile seizures is complex.Most of them have good clinical prognosis, whereas some cases frequently recur, even progress into secondary epilepsy, leading to the nervous system sequelae. The treatment of febrile seizures can be divided into outof-hospital emergency, in-hospital treatment and preventive treatment, which consist of general supportive treatment, symptomatic treatment of terminating episode, and prevention and treatment of recurrence, etc. The development and application of telemedicine technology diversify the therapeutic options for febrile seizures. In this article, relevant basic and clinical studies were reviewed, aiming to summarize the latest research progress on the treatment of pediatric febrile seizures at home and abroad.
Keyword： Febrile seizures; Children; Preventive treatment; Telemedicine; Epilepsy;
热性惊厥又称为高热惊厥，是儿科急诊常见的疾病之一，好发于6个月～5岁儿童。热性惊厥的定义为惊厥伴有高于38.0℃的发热，排除中枢神经系统感染、电解质紊乱和低血糖[1]。大部分儿童热性惊厥的预后较好，但也有部分患儿病情反复发作，甚至会进展为继发性癫痫，造成认知功能障碍、智力低下等神经系统后遗症。近年来随着人们对热性惊厥机制的认识不断加深，以及医疗新技术的飞速发展，特别是远程医疗平台的搭建和运用，儿童热性惊厥的治疗手段也得到了创新。本文回顾了近几年发表的关于儿童热性惊厥治疗的基础和临床研究文献，对儿童热性惊厥的特征和最新治疗进展进行总结，现报告如下。
一、流行病学和发病机制
流行病学研究显示，热性惊厥在6个月～5岁的儿童人群中总体发病率约为2%～5%[2]。另有研究显示热性惊厥在欧美国家的发病率约为3%～6%，而在亚洲国家的发病率相对较高，约为8%～10%[3]。大约90%的热性惊厥患儿在3岁前首次发病，其发病高峰期为18～24个月。热性惊厥发病以冬春季居多，呈现明显季节性特征，这也是儿童上呼吸道感染发生的高峰期，且男性患儿发病率高于女性，城市和农村地区的差异不大[4]。
热性惊厥的发病机制目前仍不明确，被认为是受到多因素影响的，可能与遗传因素、感染因素、免疫炎症介质作用、机体电解质紊乱和微量元素缺乏等均密切相关。研究显示，热性惊厥相关基因（FEB）与热性惊厥的发生密切相关，主要包括FEB1～FEB11共11个基因位点。其中，FEB3(SCN1A）、FEB4(GPR98）、FEB8(GABRG2）和FEB11(CPA6）与热性惊厥表型有关联[5]。Kothur等[6]报道，热性惊厥的遗传异质性还与IL-1β基因多态性有关，其511C/T基因SNP位点携带者出现热性惊厥的概率高于普通人群，IL-1β分泌增多也会加重热性惊厥患儿全身性炎症反应。也有学者认为由于儿童脑部发育尚不成熟、神经突触之间联系不完善，所以易引起惊厥发作。此外，发热伴体温超过38.5℃、上呼吸道感染及中耳炎等被认为是常见的诱发热性惊厥因素[7]。
二、临床表现和分类
大多数热性惊厥患儿以惊厥为首发症状，典型的临床表现是四肢抽搐、意识丧失、凝视或斜视、口周流涎，并伴有强直性面容，严重者甚至出现大小便失禁。一般而言，患儿的体温在24 h内迅速升高，可至39～40℃以上，少数患儿还会出现呕吐、腹泻等消化道症状[8]。热性惊厥有2种类型，即单纯型热性惊厥和复杂型热性惊厥。单纯型热性惊厥约占65%～90%，表现为全身性强直阵挛发作，持续时间小于15 min，在24 h内不会复发，并且无神经系统阳性体征。复杂型热性惊厥约占10%～35%，具有局灶性发作特征，持续时间通常大于15 min，在24 h内容易复发，可有神经系统异常症状和体征。癫痫持续状态是复杂型热性惊厥中最严重的一种类型，其发作持续时间超过半小时，极易出现智力低下、脑损伤等后遗症。
三、治疗
1. 院外急救
很多热性惊厥患儿是在家中急性发病，如果惊厥发作时间短暂，通常仅需支持性治疗，并尽快送到附近医院急诊室。急诊医师需初步评估患儿的气道通畅性、循环状态、通气和氧合状态，监测脉搏血氧饱和度，建立静脉通道，必要时通过面罩或鼻管吸氧，以维持充足的氧分压。因为患儿的气道状态很可能会随着病情好转而改善，一般很少用到侵入性的通气操作，如气管插管[9]。此外，院前急救医师在运送患儿过程中，还应尽可能向家属了解本次惊厥发作的简要病史，以及患儿的既往病史，特别是先前有癫痫和其他神经疾病史，同时还包括平时的服药情况、食物过敏情况等。为了与其他发热性惊厥疾病相鉴别，评估患儿是否受过创伤或接触药物和毒素也是很有必要的。此外还需要及时检测患儿血糖水平，处理低血糖状态，必要时静脉输注葡萄糖溶液以补充能量。一般不需要降温措施，必要时可给予对乙酰氨基酚缓解不适[10]。当急诊医师到达时，如果患儿有持续5 min以上的惊厥发作，应立即给予治疗；因为长时间的发作会使神经元持续放电，产生兴奋毒性损害，导致神经元不可逆损伤。一般以苯二氮?类药物作为一线治疗，常用药物有地西泮、咪达唑仑和劳拉西泮，如地西泮0.25～0.50 mg/kg静脉缓慢推注，速度保持在1.00～2.00 mg/min，当发作终止时即停止推注[11]。
2. 院内治疗
当患儿被送至医院急诊室时，急诊医师应特别关注患儿是否有神经系统感染性疾病的体征或症状，例如脑膜刺激征、克尼格征和布鲁津斯基征等。还应关注有无颅内压升高的表现，包括剧烈头痛、视神经乳头水肿和意识水平低下等。在急诊科采集的病史内容应包括发作持续时间、是否惊厥复发及院前急救已经使用过的药物等；根据病情表现，迅速分类为单纯型热性惊厥和复杂型热性惊厥[12]。关于是否需进行腰椎穿刺检查以排除脑膜炎等疾病，目前还存在争议。因为支持腰椎穿刺检查的证据均来源于回顾性研究，使用的临床指标各不相同，缺乏可靠的前瞻性研究验证；且婴幼儿脑膜炎的许多体征和症状都很微妙，因此很多学者都持相对保守的态度[13]。美国儿科协会（AAP）的指南推荐对18个月以下首次惊厥发作的患儿进行腰椎穿刺；而对于18个月以上的患儿，因为可依据更可靠的中枢神经系统感染的体征或症状（精神状态改变和脑膜刺激征），非必要时不进行腰椎穿刺[14]。在影像学检查方面，应尽早开展头颅CT、MRI，有条件的情况下可开展功能影像学检查，早期发现患儿头颅结构性病变，包括脑血管畸形、脑积水等。此外，开展脑电图检查也是有帮助的，因为有学者报道脑电图显示额区阵发性异常放电，会增加将来继发性癫痫的发生率。但是，对于是否常规开展脑电图检查，目前还存在争议。Guleria等[15]随访了560例首次热性惊厥发作患儿，发现脑电图异常不能提示癫痫发作，这种差异可能与研究人群的选择和脑电图检查的时机选择有关。
大多数患儿的惊厥发作是短暂的，在到达医院急诊室时已经终止，对于这些患儿来说，仅需要最低限度的气道支持措施，在监测心率、呼吸频率、血压和血氧饱和度的情况下，持续给氧，保证Sa O2>90%，并监测p H值和血糖水平，而不需要其他特殊治疗，在观察6 h病情平稳后即可回家[16]。对于惊厥发作持续时间超过5 min的患儿，建议静脉推注地西泮0.50 mg/kg，最大输注速度为5.00 mg/min，发作停止后暂停，必要时可在间隔10 min后重复给药。当无法从静脉给药时，也可采用直肠给药（地西泮0.50 mg/kg）、口服给药（地西泮0.25～0.50 mg/kg或咪达唑仑0.20 mg/kg）、鼻内给药（地西泮0.20 mg/kg）等方式治疗[17]。如出现发热性癫痫持续状态，则需要一种以上的抗癫痫药物，包括静脉推注劳拉西泮0.1 mg/kg以及苯妥英钠20 mg/kg。Inoue等[18]还报道了静脉注射苯巴比妥20 mg/kg以及丙戊酸钠20～40 mg/kg的治疗方案，他们通过纳入69例癫痫持续状态的患儿，57例患儿在半小时内停止癫痫持续状态，治疗有效率达82.6%。除了控制惊厥发作的对症治疗以外，还要开展相应的支持性治疗，包括输注抗生素抗感染、适当补液纠正水和电解质紊乱、恢复机体酸碱平衡、减轻脑水肿及营养神经等治疗。
3. 预防性治疗
疾病复发和继发性癫痫是影响热性惊厥患儿预后的主要因素。研究显示，热性惊厥在首次发作后1年内的复发风险为16%～27%,2年内的复发风险为22%～70%[19]。Lamberink等[20]把热性惊厥复发的危险因素分为：(1)发病年龄早（<15个月）；(2)直系亲属有癫痫病史；(3)直系亲属既往有热性惊厥发作；(4)热性惊厥发作时体温过低（<37℃）。他们统计发现，无以上危险因素的热性惊厥患儿的1年内复发率约为9%，存在1～2个危险因素的患儿复发率为21%～40%，存在3～4个危险因素的患儿复发率高达36%～74%。就继发性癫痫风险而言，其危险因素包括：(1)复杂型热性惊厥，出现癫痫持续状态；(2)直系亲属有癫痫病史；(3)既往有神经系统异常或发育迟缓病史。研究显示，单纯型热性惊厥患儿的癫痫发病率约为1.0%～1.5%，而复杂型热性惊厥患儿出现癫痫的风险则达到4%～15%[21]。
尽管有研究表明，持续运用苯巴比妥和丙戊酸钠在预防单纯型热性惊厥复发方面是有效的，然而长期使用这些药物的不良反应十分明显，包括一过性轻度共济失调、多动行为、嗜睡、呼吸抑制、心动过缓或低血压等，甚至有可能超过治疗益处。此外，患儿对苯巴比妥或丙戊酸钠持续治疗的依从性非常差[22]。考虑到单纯型热性惊厥的预后良好，绝大多数会随着年龄增长而自行缓解，不会造成永久性的神经损害，因此目前不建议对单纯型热性惊厥的复发进行预防性治疗。有学者认为，使用间歇性抗惊厥药预防单纯型热性惊厥不是常规治疗方案，不推荐长期抗癫痫药物治疗[23]。
当然，对于短时间内频繁发作（6个月内发作3次及以上，或1年内发作4次及以上），或者发作时间超过15 min的患儿，可以进行间歇性预防给药。常用的方案是口服地西泮1.00 mg/（kg·d），连续3 d。若无效，可采取长期预防性治疗，常用的方案是丙戊酸钠20～30 mg/（kg·d），或苯巴比妥3～5 mg/（kg·d）。通常首选丙戊酸钠，因为苯巴比妥可能出现注意缺陷、多动和认知障碍等不良反应[24]。卡马西平和苯妥英钠已被证明对预防热性惊厥复发无效[25]。
4. 远程医疗的运用
4.1、双向转诊平台
受益于通信网络技术、大数据分析技术的发展，许多医疗机构已经构建了以区域优质儿童医院或优势儿科为中心节点的急救双向转运平台，实现重症热性惊厥患儿的转运管理和过程监控，并共享病历资料[26]。通过平台实时监测转运途中患儿的体征数据，并将初步的病情状况提前发送给接收医院，让其做好治疗准备，使患儿到达医院时能立即接受准确充分的治疗。
4.2、远程教育平台
由于许多患儿的惊厥发作时间短暂，并自行缓解，部分家长并未引起重视，不利于惊厥的治疗和疾病复发的预防。通过远程教育平台，让家长了解热性惊厥的发病特点、与年龄的关系、与癫痫的区别、复发率、对神经系统发育的危害、疾病预后等知识，有利于减少家长的紧张焦虑情绪，并协助医师做好患儿的病情复发监测和急性发作处理工作[27]。
4.3、网络随诊平台
对于治愈后出院的热性惊厥患儿，由于存在疾病复发风险，家长可通过随诊平台定期与儿科医师联系，特别是出现发热症状、头痛和意识不清的表现时。告知家长对于突然出现的惊厥复发，要保持冷静，不要惊慌，立即与随诊医师联系。如果患儿失去意识，将其置于卧位，避免吸入唾液或呕吐物，不要口服任何液体，也不要强迫张口。如果出现发作持续时间>5 min，及时联系救护车送往附近医院[28]。
四、总结
热性惊厥是儿科急诊常见的疾病之一。大多数单纯型热性惊厥患儿仅需通过严谨的病史询问和体格检查、监测血糖、支持性治疗、终止惊厥发作的对症处理，以及对家长的安慰和居家护理指导，可以获得良好的治疗效果，不会对患儿的神经发育造成影响。对于复杂型热性惊厥患儿，需要仔细开展神经影像学检查、腰椎穿刺和脑电图等检查，鉴别潜在的其他神经系统疾病，采取相应的最佳治疗方案。远程医疗技术的运用进一步完善了热性惊厥患儿双向转诊、家长远程教育以及医师网络随诊，为进一步提高临床疗效和改善患儿预后开辟了新的道路，具有一定的应用前景。
[1]赵华清,陈琨儿童热性惊厥治疗的研究进展医学综述, 2020,26(19);:3877-3881.
[2]Dreier J W,Li J,Sun Y,Christensen J. Evaluation of longterm risk of epilepsy,psychiatric disorders, and mortality among children with recurrent febrile seizures:a national cohort study in Denmark. JAMA Pediatr,2019, 173(12):1164-1170.
[3]Kariuki S M,Abubakar A. Kombe M,Kazungu M,Odhiambo R, Stein A,NewtonC R J C.Prevalence ,risk factors and behavioural and emotional comorbidity ofacute seizures in young Kenyan children:a population-based study .BMC Med,2018, 16(1):35.
[4]马吉庭,姬正磊小儿急诊惊厥的特点与治疗临床医药文献电子杂志, 2019,6(67):45-46.
[5]章静静,钟建民热性惊厥发病机制的研究进展.实用临床医学, 2019,20(9);:102-104, 106.
[6]Kothur K, Bandodkar S,Wienholt L,Chu s,Pope A,Gill D,Dale R C. Etiology is the key determinant of neuroinflammation in epilepsy:Elevation of cerebrospinal fluid cytokines and chemokines in febrile infection-related epilepsy syndrome and febrile status epilepticus. Epilepsia,2019,60(8)-:1678-1688.
[7]钟柳明, 梁意敏，曾天文热性惊厥首发相关危险因素研究.江西医药, 2019,54(2):152-153.
[8]王宁.小儿热性惊厥的特征及其治疗方法研究中国医学创新, 2018,15(1):113-115.
[9]展晓玲,廖翠芳,何凯.儿单纯性与复杂性热性惊厥临床特点及脑电图分析.中国医药科学, 2019,9(10):67-69.
[10]Dreier J W,Sun Y,Christensen J.Limited clinical application and concerns of bias in long-term risk of epilepsy,psychiatric disorders. and mortality following febrile seizures-reply.JAMAPediatr,2020,174(7):730-732.
[11]Yokoi S, Kidokoro H,Yamamoto H,OhnO A,Nakata T, Kubota T,Tsuji T,Morishita M,Kawabe T,Naiki M,Maruyama K,Itomi K, Kato T,Ito K,Natsume J .Hippocampal diffusion abnormality after febrile status epilepticus is related to subsequent epilepsy. Epilepsia,2019,60(7):1306-1316.
[12]何媛媛,刘心洁院前急救指导应用于小儿热性惊厥治疗的效果及不良事件发生率分析健康之友, 2020,22(18):77-84.
[13]Smith D K,Sadler K P,Benedum M.Febrile seizures:risks evaluation,and prognosis .Am Fam Physician,2019.99(7):445-450.
[14]陈冰艳,沈军英儿童热性惊厥急救中全程绿色通道护理路径的应用效果分析中国药物与临床, 2019, 19(17):3049-3050.
[15]Guleria S,Kjaer S K,Duun-Henriksen A K,Christensen J,Soylu Li , Hargreave M,Jensen A. Risk of febrile seizures among children conceived fllowing fertility treatmenta cohort study.Paediatr Perinat Epidemiol,2020 ,34(2):114-121.
[16]Marini C,Porro A,Rastetter A,Dalle C,Rivolta l,Bauer D,Oegema R,Nava C,Parrini E ,Mei D,Mercer C ,Dhamija R,Chambers C, Coubes C, Thevenon J,Kuentz P,Julia S ,Pasquier L,Dubourg C ,CarreW,Rosati A,Melani F, Pisano T,Giardino M,Innes A M,Alembik Y Scheidecker S, Santos M,Figueiroa S,Garrido C,Fusco C,Frattini D,Spagnoli C,Binda A, Granata T,Ragona F,Freri E Franceschetti s,Canafoglia L,Castellotti B, Gellera C,Milanesi R,Mancardi M M,Clark D R,KokF,Helbig K L,Ichikawa S, Sadler L,NeupauerovaJ,Lassuthova P , SterbovaK, Laridon A. Brilstra E,Koeleman B,Lemke J R,Zara F,Striano P,Soblet J,Smits G,Deconinck N,Barbuti A,DiFrancesco D,LeGuern E, Guerrini R Santoro B,Hamacher K,Thiel G,Moroni A,DiFrancesco J C,Depienne C .HCN1 mutation spectrum:from neonatal epileptic encephalopathy to benign generalized epilepsy and beyond .Brain,2018, 141(11):3160-3178.
[17]马强苯巴比妥联台地西泮治疗小儿热性惊厥的临床效果观察中国实用医药, 2020,15(9):138-140.
[18]Inoue M.Adachi S,Kawakami 1,Koga H.Change in the strategy for prophylactic diazepam use for febrile seizures and the impact on seizure recurrence within 24 h. Seizure, 2020,75:70-74.
[19]Lee J,De Laroche A M,Janke A T,Kannikeswaran N,Levy P D.Complex febrile seizures, lumbar puncture , and central nervous system infections:a nationalperspective. Acad Emerg Med,2018,25(11):1242-1250.
[20]L amberink H J,Otte W M,Geerts A T,Pavlovic M,RamosLizana J,Marson A G,Overweg J,Sauma L, Specchio L M,Tennison M,Cardoso T M O,Shinnar s,Schmidt D,Geleijns K Braun K P J.Individualised prediction model of seizure recurrence and long-term outcomes after withdrawal of antiepileptic drugs in seizure-free patients:a systematic review and individual participant data meta-analysis. Lancet Neurol,2017, 16(7):523-531.
[21]Guedj R,Chappuy H,Titomanlio L,De Pontual L.Biscardi S,Nissack-Obiketeki G,Pellegrino B,Charara O,Angoulvant F,Denis J,Levy C,Cohen R,Loschi S,Leger P L,Carbajal R. Do all children who present with a complex febrile seizure need a lumbar puncture?Ann Emerg Med,2017.70(1):52-62.e6.
[22]Hartley M A, Hofmann N,Keitel K, Kagoro F.Antunes Moniz C,Mlaganile T,Samaka J, Masimba J,Said Z, Temba H,Gonzalez I,Felger l,Genton B, D'Acremont V.Clinical relevance of low-density Plasmodium falciparum parasitemia in untreated febrile children:a cohort study.PLoS Med,2020, 17(9):.e1003318.
[23]廖日晖.单纯性热性惊厥患儿早期干预的临床疗效观察现代诊断与治疗, 2020,31(8):1278-1279.
[24]Murata s,Okasora K,Tanabe T,Ogino M,Yamazaki s,Oba C ,Syabana K,Nomura S, Shirasu A,Inoue K,Kashiwagi M,Tamai H.Acetaminophen and febrile seizure recurrences during the same fever episode Pediatrics ,2018, 142(5):e20181009.
[25]McClure D L,Jacobsen S J,Klein N P,Naleway A L,Kharbanda E O,Glanz J M,Jackson L A,Weintraub E S,McLean H Q. Similar relative risks of seizures following measles containing vaccination in children born preterm compared to full-term without previous seizures or seizure-related disorders.Vaccine,2019,37(1):76-79.
[26]Kubota J,Higurashi N,Hirano D,Isono H,Numata H,Suzuki T,Kakegawa D,Ito A,Yoshihashi M,Ito T,Hamano S 1.Predictors of recurrent febrile seizures during the same febrile ilness in children with febrile seizures.J Neurol Sci,2020, 411:116682.
[27]涂生芬,王小毅探索儿科远程教育平台继续医学教育, 2019,33(2)-55-56.
[28]李佩丽，焦建鹏,徐静,成巧梅，张连重 整合医学模式下远程视频会诊服务体系的成效及价值河南医学研究, 2021,30(4):588-591.