摘 要：新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是新生儿常见的一种中枢神经系统疾病，若不能及时给予有效治疗，会出现神经系统后遗症，如脑性瘫痪、智力障碍和间歇性癫痫等，严重影响患儿身心健康，也是影响我国儿童身体素质最重要的原因之一，目前尚无特效治疗药物。早期诊断、早期治疗是治疗HIE的关键环节，因此研究HIE的诊断进展对促进早期诊断、早期治疗有着重要临床意义，而且对我国人口与健康水平和人口素质有着重要的现实意义。文章结合国内外诊断治疗HIE的有关文献进行综述，为临床工作提供参考依据。
关键词：新生儿缺氧缺血性脑病 诊断 治疗 进展
新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是指在各类围生期期间，由于窒息所引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停，进而导致胎儿或新生儿一定程度的脑损伤，是一种常见的中枢神经系统疾病，病情严重的患儿可遗留不同程度神经系统后遗症[1]。随着国家政策开放，如二胎政策，人民生活质量提高，HIE人数增多，在全球范围内，活产足月儿的HIE发病率为1‰～8‰，即使在发达国家，其发病率也可达1.5‰～2‰[2]。而在早产儿中HIE的发生率明显高于足月儿，而在HIE疾病中，其诱发的缺氧是该疾病的核心，其后由此引发的血流动力学改变，导致了患儿的脑细胞能量代谢出现了较为明显的衰竭与紊乱，出现明显的自由基损伤、细胞内钙超载及炎性因子作用等，导致患儿出现了较为明显的脑水肿、脑组织坏死及颅内出血。最佳治疗时间是发生HIE后6 h内，可以较为明显的改善临床治疗效果。
HIE的诊断
我国于1989年首次制定HIE的诊断标准，于1996年和2004年两次修订标准，应用至今。
足月儿HIE诊断标准[3]：⑴临床表现：病变若出现在两侧大脑半球者，在出生后24 h内较为常见，发生惊厥在50%～70%患儿中可能会出现，多灶性阵挛或轻微发作型，尤以足月儿明显，并有脑水肿表现如前囟隆起。脑干受累症状主要累及脑干、丘脑，以难治性惊厥、中枢性呼吸衰竭、瞳孔缩小或扩大等为主要表现，但是部分患儿在出生时进行的Apgar评分多为正常，但后期逐渐出现神经系统受损。而目前针对临床诊断主要如下：(1)异常产科病史，以及严重胎儿宫内窘迫表现，分娩过程中明显窒息；(2)出生时重度窒息；(3)出生后不久在进行新生儿的评定中，出现较为明显的神经系统症状，并>24 h;(4)排除其他原因引起抽搐以及其他疾病所引起的脑损伤。在临床使用中，需要同时具备前4条方可确诊，但是其中第4条暂时不能确定者，不可作为确诊病例，但是可以考虑到拟诊病例。⑵实验室检查：(1)神经元特异性烯醇化酶(NSE):HIE脑损伤时，脑组织细胞被破坏，NSE进入脑脊液，而血脑屏障被破坏，NSE通过血脑屏障进入血液[4]。HIE患儿病情越重，血清和脑脊液中NSE的浓度越高[5-8]。检测血液中NSE浓度可用于监测脑损伤的程度与持续时间[9]。(2)血小板活化因子(PAF)：当机体发生缺氧缺血时，脑组织中PAF含量明显增加。HIE患儿病情越重，血浆PAF浓度越高；在实施动态监测血浆中PAF浓度对HIE患儿的结果，在临床中可以评估HIE患儿病情的严重程度，可以作为其中的一项重要评价指标[10]。(3)磷酸肌酸激酶脑型同工酶(CK-BB)：血清中CK-BB浓度可以反映神经元和胶质细胞损伤程度[11]。(4)乳酸脱氢酶(LDH):HIE脑损伤后出现的LDH可以进入到脑脊液中，而患儿的血脑屏障被破坏，导致LDH进入血液，出现的脑损伤越重，组织细胞变性坏死越多，形成明显的恶性循环[12]。(5)可溶性细胞间黏附分子-1(s ICAM-1):s ICAM-1可促进炎症细胞在脑损伤区域聚集，引起二次脑损伤，HIE患儿血清s ICAM-1水平明显升高，检测患儿血清s ICAM-1水平有助于病情判断[13]。(6)酸性钙结合蛋白：酸性钙结合蛋白有25种类型，S-100α和S-100β均是大脑特殊蛋白，HIE脑损伤时星型胶质细胞大量分泌S-100β进入脑脊液，血脑屏障被破坏S-100β进入血液。临床研究显示S-100β可用于早期诊断HIE和预后判断[14]。(7)tau蛋白：tau蛋白是神经细胞骨架成分，是含量最高的微管相关蛋白。HIE脑损伤时神经元tau蛋白被释放，研究认为血清tau蛋白反映HIE严重程度，血tau蛋白浓度越高，预后越差[15]。(8)泛素羟基末端水解酶L1(UCH-L1):UCH-L1是神经元胞浆蛋白，UCH-L1是神经系统损伤缺氧缺血性脑病早期标记物[16]。(9)髓磷脂碱性蛋白(MBP):MBP是髓鞘的主要蛋白成分，缺氧缺血脑损伤时血中MBP明显升高，反映了髓鞘损伤严重程度，血清MBP浓度越高，HIE程度越重[17]。(10)胶质纤维酸性蛋白(GFAP):GFAP也是在脑中的一种特殊成分，主要分布于中枢神经系统的星形胶质细胞，其主要的作用为参与细胞骨架的构成并维持其张力强度，因此可以作为检测标志物，并经研究证实[18]。(11)检测外周血调节性T细胞(Treg)、辅助性T细胞17(Th17)及其细胞因子浓度可预测HIE患儿脑损伤进展，外周血Treg及其细胞因子浓度呈升高趋势，Th17及其细胞因子浓度呈下降趋势[19]。(12)检测出生后脐动脉血气分析可评价HIE患儿器官功能损害和预后[20]。⑶影像学检查：包括头颅超声、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)检查。(1)脑超声检查：脑超声检查的最大优势是无创、便捷。可对不便搬运的高危患儿实施床边操作，可动态观察病变过程。HIE早期脑水肿可显示不同脑组织回声增强；HIE后期脑组织液化，可显示为无回声囊腔。头颅超声可以为HIE的临床分度提供依据[21-22]。脑超声检查在显示脑完整性方面不及MRI和CT，对脑皮层、脑干部位损伤诊断具有局限性。(2)脑MRI检查：MRI是目前广泛认可能够对脑损伤做出最全面评价的检查方法，具有分辨率高、无辐射等优点。在缺氧缺血早期病变部位T1WI呈现高信号，T2WI呈现低信号，可早期预测HIE结局[23-24]。但MRI检查耗费时间长、噪音大、费用昂贵。⑷脑电生理检查：(1)脑电图(EEG):EEG是新生儿脑损伤诊断和定量的金标准，HIE患儿脑电图表现为以低电压和爆发抑制为主的异常放电，轻度HIE的EEG以背景活动紊乱为主，HIE程度越重，EEG异常率越高。EEG可以用于预测预后[25]。(2)振幅整合脑电图(a EEG):a EEG是常规EEG的一种简化形式，具有简便、经济、可床边连续监测危重新生儿脑功能等优点，可评估缺氧缺血性脑病程度及预测预后[26]。⑸临床分度：HIE患儿出生后神经系统症状逐渐加重，高峰为72 h，后逐渐稳定。临床根据病情将HIE分为轻度、中度和重度。
HIE的治疗
足月儿HIE治疗[27]：⑴支持对症治疗：(1)维持适当的通气和氧合：维持正常的氧分压50～100 mm Hg和二氧化碳分压40～55 mm Hg[28]。(2)血液灌流：维持正常的动脉血压值，平均动脉压40～60 mm Hg[28]。使心率和血压保持在正常范围，避免血压波动加重脑损伤。(3)维持适当的血糖水平：HIE患儿入院后应动态监测血糖水平，根据血糖值调整输入葡萄糖量。血糖以维持在4.2～5.6 mmol/L为宜[29]。(4)限制液体入量，控制脑水肿：静脉输液量限制在60～80 m L/(kg·d)，应维持尿量>1 m L/(kg·h)和血压在正常范围。因为HIE脑损伤后既有抗利尿激素异常分泌综合征，也有肾功能障碍，所以颅内压增高时首选呋塞米0.5～1 mg/(kg·次)，静脉注射，只有在使用呋塞米降颅压效果不好，严重颅内压升高，脑灌注压严重下降时才使用甘露醇。(5)控制惊厥：首选苯巴比妥，负荷量为20 mg/kg，静脉缓慢注射，负荷量最大可达30 mg/kg。12 h后给予维持量5 mg/(kg·d)，若负荷量为30 mg/kg，维持量应为3 mg/(kg·d)。若采用苯巴比妥后仍惊厥，可加用10%水合氯醛0.5 m L/kg/次，肛门注入，或地西泮0.1～0.3 mg/kg静脉缓慢注射，直至临床症状明显好转停药。有兴奋激惹患儿，虽未发生惊厥或者无临床症状仅表现EEG异常也可早期应用苯巴比妥10～20 mg/kg。⑵神经保护治疗：(1)亚低温治疗[30]:a.亚低温时整个机体代谢随着治疗下降，导致患儿出现较为明显的脑对氧代谢速率下降，减少了脑部能量的消耗；b.亚低温导致整个机体的能量减少，包括兴奋性神经、自由基减少，减少神经元凋亡；c.减少Ca2+内流，减轻脑细胞结构蛋白的破坏。(2)不推荐的治疗方法：a.不建议高压氧治疗足月儿HIE。原因是纳入文献存在非常严重的局限性和严重的不一致性。高压氧治疗足月儿HIE的安全性研究十分薄弱，缺乏多中心RCT研究的可靠结论。b.不建议促红细胞生成素治疗足月儿HIE。此方面研究较少，尚不足以证实其神经保护作用。c.不建议采用人神经干细胞移植治疗足月儿HIE。目前细胞疗法治疗HIE鲜有临床研究报道，其研究证据来源于病例报告，证据质量极低。d.根据目前文献检索结果，不推荐以下药物作为特殊神经保护剂治疗足月儿HIE，包括硫酸镁、别嘌呤醇、纳洛酮、胞二磷胆碱、脑活素、1,6-二磷酸果糖、神经节苷脂、碱性成纤维细胞生长因子、维生素E和维生素C。
结语
我国新生儿HIE发生率约为3‰～6‰，相对于以往数据，HIE发病率较前明显下降。但仍有HIE的发生，这其中也有10%～20%在新生儿期死亡。HIE发病率明显受生活环境及生活方式等相关因素的影响，虽然在临床中HIE发生率增多，但随着医疗技术增高，存活率也逐渐上升。而患儿接受正规治疗后仍有后遗症存在，遗留后遗症的患儿越多，不但对患儿本身及家属造成精神与身体上的影响，也为社会和家庭带来沉重的经济负担。HIE的诊断要有急性缺氧缺血的病因，患儿出生后短时间出现相应神经系统表现，至少持续24 h以上；辅助检查证实有急性缺氧缺血后相应改变；除外其他原因导致的急性脑病和宫内已发生的非急性期脑损伤。新生儿处于生长发育的初期，尤其神经系统较为脆弱，当出现明显的外界因素刺激机体时，则可能出现受损，但是其临床表现和特征性的症状较为不明显，影响诊断且不能受到早期的干预，虽然新生儿期自我修复能力强，但目前尚缺乏HIE治疗特异的药物，在国际上虽有很多临床治疗研究，但仍存在诸多未能解决的问题。现阶段对HIE的治疗原则为尽早发现并给予及时治疗，可以有效帮助患儿改善症状。目前推荐的治疗方案是支持对症治疗和亚低温神经保护治疗，消除或减轻神经系统后遗症。而目前探索更安全、有效和经济的治疗技术仍然是国内外学者研究的目标。
[1]邵肖梅,叶鸿瑁,丘小汕.实用新生儿学[M].北京:人民卫生出版社,2019:848.
[2]邹蓉,母得志.新生儿缺氧缺血性脑病能量衰竭的防治[J].中国当代儿科杂志,2016,18(9):915-920.
[3]中华医学会儿科学分会新生儿学组.新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准[J].中国当代儿科杂志,2005,7(2):97-98.
[4]Lv H,Wang Q,Wu S,et al.Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy-related biomarkers in serum and cerebrospinal fluid[J].Clinica ehimiea acta international journal of clinical chemistry,2015,10(450):282-297.
[5]钱庆燕,童仁香,王菊,等.神经元特异性烯醇化酶在新生儿缺氧缺血性脑病中的诊断价值[J].重庆医学,2016,45(18):2516-2517.
[6]王世界,李操,李明星.回顾性分析43例足月窒息新生儿脑血流动力学与血清神经元特异性烯醇化酶(S-NSE)动态变化的临床意义[J].中国临床医学影像杂志,2017,28(7):466-470.
[7]Douglasescobar M,Weiss MD.Biomarkers of Hypexie-Ischemic Eneephalopathy in Newborns[J].Frontiers in Neurology,2012,11(3):144-154.
[8]Furukawa S,Sameshima H,Yang L,et al.Regional differences of microglial accumulation within 72 hours of hypoxic-ischemic and the effect of acetylcholine receptor agonist on brain damage and Microglial activation in newborn rats[J].Brain Res,2014,8(1562):52-58.
[9]邓国平,高倩男,罗开源.新生儿缺氧缺血性脑病诊治进展[J].赣南医学院学报,2018,38(12):1279-1284.
[10]马超,刘春枝.新生儿缺氧缺血性脑病诊治进展[J].内蒙古医科大学学报,2016,38(1):71-79.
[11]李丽珍,陈成彩,梁玉美,等.新生儿缺氧缺血性脑病的发病机制及诊断进展[J].右江民族医学院学报,2017,39(5):397-399.
[12]董莉,冯新平,莎仁娜,等.血清NSE、LDH和CRP动态检测在新生儿缺氧缺血性脑病中的临床意义[J].国际检验医学杂志,2013,34(4):402-403.
[13]易波,刘康玲,沈红.缺氧缺血性脑病患儿血清sicam-1和nse水平变化及意义[J].山东医药,2014,54(47):54-55.
[14]毛月燕,范铮,苏畅,等.S-100β蛋白动态变化对窒息新生儿脑损伤诊断价值的研究[J].中国新生儿科杂志,2013,28(5):320-323.
[15]卢雨欣,江雯,林艳,等.血清tau蛋白水平与新生儿缺血缺氧性脑病的严重程度并与神经发育预后相关研究[J].中国儿童保健杂志,2015,23(11):1142-1146.
[16]Zaigham M,Lundberg F,Hayes R,et al.Umbilical cord blood concentrations of ubiquitin earboxy-terminal hydrolase L1 (UCH-L1)and glial fibrillary acidic protein (GFAP)in neonates developing Hypoxic-ischemic encephalopathy[J].Journal of Maternal-Fetal Medicine,2015,29(11):1822-1828.
[17]孟卫霞,黄莉芬.缺氧缺血性脑病患儿血流动力学及血清神经生长因子、髓磷脂碱性蛋白、脑钠肽水平变化[J].中国临床医生杂志,2017,45(2):100-102.
[18]Florio P,Abella R,Marinoni E,et al.Biochemical markers of perinatal brain damage[J].Frontiers in bioscience (Scholar edition),2010,2(1):47-72.
[19]吴新保,范江涛,沈晓东,等.缺氧缺血性脑病患儿外周血调节性T细胞和辅助性T细胞17及其细胞因子水平的变化[J].新乡医学院学报,2015,32(1):38-40.
[20]全国新生儿窒息多器官损害临床多中心研究协作组.新生儿脐动脉血气分析在新生儿窒息多器官损害诊断中的应用[J].中国新生儿科杂志,2016,31(2):91-96.
[21]邹博,姜双全,于丹丹,等.新生儿缺氧缺血性脑病的灰阶及CDFI参数定量研究[J].中国超声医学杂志,2016,32(5):385-388.
[22]龙非,陈光真,姜燕,等.新生儿缺氧缺血性脑病CT诊断特点与临床表现分析[J].中国CT和MRI杂志,2016,14(10):23-26.
[23]Vermeulen RJ,Van schie PE,Hendrikx L,et al.Diffusion-weighted and conventional MRimaging in neonatal hypoxic ischemia:two-year follow-up study[J].Radiology,2008,249(2):631-639.
[24]Miller SP,Ramaswamy V,Michelson D,et al.Patterns of brain injury in term neonatal encephalopathy[J].J Pediatr,2005,14(5):453-455.
[25]Yin XJ,Wei W,Han T,et al.Value of amplitude-in-tegrated electroencephalograph in early diagnosis and prognosis prediction of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy[J].International Journal of Clinical Experimental Medicine,2014,7(4):1009-1104.
[26]贾系群,刘翠青,夏耀方,等.振幅整合脑电图在新生儿缺氧缺血性脑病早期诊断及预后评估中的意义[J].中华实用儿科临床杂志,2015,30(14):1102-1105
[27]卫生部新生儿疾病重点实验室,复旦大学附属儿科医院,《中国循证儿科杂志》编辑部,等.足月儿缺氧缺血性脑病循证治疗指南(2011-标准版)[J].中国循证儿科杂志,2011,6(5):327-335.
[28]Douglas EM,Weiss MD.Hypoxic-ischemic Encephalopathy:a review for the clinician[J].JAMA Pediatr,2015,169(4):397-403.
[29]Volpe JJ.Neurology of newborn[M].5th.Saunders:Elsevier Inc,2008:455-466.
[30]卫生部新生儿疾病重点实验室,复旦大学附属儿科医院.亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病方案(2011)[J].中国循证儿科杂志,2011,6(5):337-339.